喜樹堿衍生物的定量構效關系研究.pdf

1、喜樹堿(Camptothecin，CPT)是最早于我國西藏本土生植物喜樹中分離提取的一種五環(huán)生物堿，對動物腫瘤及白血病均有明顯的抑制作用。1985年Hsiang及其同事發(fā)現喜樹堿是拓撲異構酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ，TopoⅠ)的專一性抑制劑，通過與TopoⅠ-DNA可裂解復合物可逆結合，形成的CPT-TopoⅠ-DNA三元復合物可抑制DNA的復制和轉錄，進而導致癌細胞的死亡，自此喜樹堿才引起研究者的廣泛關注。近幾十年來，人們合

2、成了大量的喜樹堿衍生物并對其生物活性進行測試，其中兩種已經批準用于臨床癌癥的治療?，F有一批喜樹堿衍生物正處于臨床和臨床前研究階段，但是對其進行定量構效關系的研究還不成熟，有待更加全面的分析。
　　本文主要工作和結論:
　　1.采用量子化學密度泛函理論方法中的B3LYP泛函，在6-31G(d，p)基組上對六個系列:7位芳亞氨甲基取代CPTs(3.1)、7位氨甲基、亞氨甲基取代CPTs(3.2)、7，10位取代CPTs（4.1，

3、包括兩組活性數據）、7，10雙取代-11N雜CPTs(4.2)、9，10位取代CPTs(4.3)、E環(huán)取代的羧酸酯喜樹堿衍生物(5)共92個化合物進行結構優(yōu)化和頻率計算，以尋找能量最低的穩(wěn)定構型，驗證皆無虛頻;然后在6-311+G(d，p)基組上對所選優(yōu)勢構型進行單點能計算，從中提取27個相關的量化參數，包括能量參數、電子參數等。在此基礎上利用公式計算了4個密度泛函描述符。用Chemoffice8.0軟件對所選優(yōu)勢構型進行其它幾個物化參

4、數的計算，包括拓撲指數、疏水性參數等。本文計算的描述符包含電性的、密度泛函以及拓撲指數等，因而能更全面的體現對于活性的影響因素。
　　2.用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，用上述計算的所有描述符分別對六組喜樹堿衍生物的生物活性進行了逐步回歸建模分析，結果如下:（表格略）
　　從所建最佳QSAR模型得知，所有指標系數均較好，且留一法檢驗系數都大于0.5，說明所選模型的穩(wěn)定性良好且預測能力較強。電子參數尤其是原子的凈電荷是影響喜樹堿衍