氨磷汀制備新工藝及質(zhì)量控制的研究.pdf

1、氨磷?。ˋmifostine，WR-2721，S-2-（3-氨丙基氨基）乙基硫代二氫磷酸酯）是1995年FDA、2001年中國(guó)CFDA批準(zhǔn)的唯一的泛細(xì)胞保護(hù)劑，用于減輕放化療因細(xì)胞毒藥物及輻射引起的毒副反應(yīng)，但國(guó)產(chǎn)氨磷汀標(biāo)準(zhǔn)不高而導(dǎo)致臨床副作用比例大，限制了臨床應(yīng)用。因此通過(guò)開(kāi)發(fā)氨磷汀制備工藝及提純新工藝，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，減少雜質(zhì)含量從而減小毒副作用，同時(shí)提高收率從而降低生產(chǎn)成本，降低環(huán)境負(fù)擔(dān)，減少臨床費(fèi)用有重要意義。
　　本論文首

2、先對(duì)氨磷汀制備工藝進(jìn)行了研究。以N-（2-溴乙基）-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽（溴鹽）與十二水硫代磷酸鈉（鈉鹽）為起始原料，考察不同極性非質(zhì)子促進(jìn)劑DMSO、DMF、DMAC對(duì)制備氨磷汀收率的影響，優(yōu)選以DMSO為促進(jìn)劑，優(yōu)化反應(yīng)物配比溴鹽與鈉鹽摩爾比為1∶1，反應(yīng)溫度為Y℃，制備的氨磷汀收率89％，HPLC含量93％。其次，對(duì)氨磷汀純化工藝進(jìn)行了研究，通過(guò)測(cè)定氨磷汀及有關(guān)物質(zhì)原料硫代磷酸鈉在不同溫度，不同溶劑中的溶解度對(duì)重結(jié)晶條件進(jìn)行優(yōu)

3、化，優(yōu)選析晶溫度為8℃，20％甲醇/水(W∶W)一次重結(jié)晶，20％乙醇/水(W∶W)二次重結(jié)晶，重結(jié)晶收率達(dá)到94％。在此制備及純化工藝的基礎(chǔ)上，進(jìn)行三批小試及三批放大生產(chǎn)，工藝穩(wěn)定，對(duì)比原工藝，氨磷汀質(zhì)量得到提高，達(dá)到美國(guó)藥典USP35質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即有關(guān)物質(zhì)鈉鹽含量≤0.1％，硫醇含量≤0.1％，單個(gè)未知雜質(zhì)小于≤％，總雜質(zhì)小于≤0.3％，含量以無(wú)水物計(jì)78～82％。最后用此提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥氨磷汀放大生產(chǎn)了三批注射用氨磷汀，對(duì)其在陰

4、涼處貯藏12個(gè)月穩(wěn)定性進(jìn)行考察，達(dá)到美國(guó)藥典USP35質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為變更藥品儲(chǔ)藏條件提供了充分的理論依據(jù)。
　　本文在上述工藝的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)出以低碳醇為促進(jìn)劑，優(yōu)選甲醇替代傳統(tǒng)的DMSO，DMF的一種綠色制備氨磷汀的新工藝，該工藝溴鹽與鈉鹽摩爾比為1∶1，反應(yīng)溫度為Y℃，甲醇用量為D％CH3OH/H2O(W∶W)氨磷汀收率80％，HPLC含量大于99％（以二水合氨磷汀計(jì)）。
　　此外，對(duì)氨磷汀及注射用氨磷汀進(jìn)行質(zhì)量分析所用的對(duì)