普利沙星中間體的合成與研究.pdf

1、普利沙星(Purulifloxacin,NM441)是第四代氟喹諾酮類抗菌素,其化學名為(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧-4-氫-[1,3]噻嗪-[3,2-α]喹啉-3-羧酸。該藥物對革蘭氏陰性菌和陽性菌均有很好的活性,在人體內(nèi)無蓄積,毒副作用小,口服吸收良好。從結(jié)構(gòu)上看,普利沙星主要有三個中間體合成:一是4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮:

2、一是哌嗪:另一個是6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷-[3,2-α]喹啉-3-乙酸乙酯。哌嗪是常見的中間體。本文研究了普利沙星的另兩個重要中間體的合成路線。首先,研究了中間體4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的合成。它以市售羥基丁酮為原料,N,N-二甲基苯胺作縛酸劑,與固體光氣反應,然后高溫脫氯化氫,再用N-溴代丁二酰亞胺在偶氮二異丁腈作引發(fā)劑情況下溴化得到,總收率為39.2％。討論了反應時間

3、、反應溫度、溴化劑等因素對反應的影響。其次,研究了中間體6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷-[3,2-α]喹啉-3-乙酸乙酯的合成。以3,4-二氟苯胺為原料,先在三乙胺存在下與二硫化碳生成N-荒酸三乙胺鹽,接著與氯甲酸乙酯反應得到3,4-二氟異硫氰苯。接著乙基化,在二甲苯中環(huán)合,再依次經(jīng)過羥基保護、氯代和在乙酸鈉作用下脫氯化氫同時脫保護基得到該中間體。本文討論了物料比、反應時間、酰化劑、氯代試劑等因素對反應的