4-氟苯基-1,5-苯并硫氮雜卓類化合物的合成、結構和抑真菌活性研究.pdf

1、1，5-苯并硫氮雜卓是一類很重要的雜環(huán)化合物，具有很強生物活性和藥用價值，有些雜卓衍生物已經成為治療心血管疾病的藥物而用于臨床。隨著研究的不斷深入，發(fā)現1，5-苯并硫氮雜卓衍生物具有抗癌、抗?jié)?、抗痙攣以及影響血液循環(huán)等作用。同時，其抗菌和殺菌活性也引起了人們重視與關注。
　　本課題組在前期研究中發(fā)現，2位為乙酯基取代的4-苯基-1，5-苯并硫氮雜卓和4位為一氟苯基2-甲酯基/乙酯基取代的1，5-苯并硫氮雜卓對新生隱球菌有很強的抑

2、制作用，這對于發(fā)現具有新的作用機制和特殊抗菌功能的雜卓類藥物將具有重要意義。本論文保留以上雜卓2位的結構特征的基礎上，設計、合成了4位二氟苯基/三氟苯基/三氟甲基苯基取代的新型含氟苯并硫氮雜卓衍生物，對其抑真菌活性進行了評價，發(fā)現4位二氟苯基取代的雜卓普遍具有優(yōu)良的抑菌活性，且七元雜環(huán)4位苯環(huán)上F原子數量、位置及結構的改變對新生隱球菌活性影響不大。另一方面，本論文對其中具有較強抑菌作用的化合物進行了初步構效關系研究，通過去掉七元雜環(huán)2位

3、上的酯基、對雜環(huán)上碳氮雙鍵結構單元的還原及替換七元雜環(huán)上的S原子等方式合成4個系列、21個1，5-苯并雜卓衍生物，通過對其進行抑新生隱球菌活性的測試，討論分子結構中的結構單元與其所具有的生物活性之間聯系。
　　本論文研究內容分兩部分:第一部分是合成4位二氟苯基/三氟苯基/三氟甲基苯基取代的1，5-苯并硫氮雜卓衍生物，研究其抑菌活性;第二部分是從四個角度出發(fā)，對發(fā)現的活性好的雜卓衍生物進行構效關系研究。
　　具體研究工作:

4、r>　　1、以二氟、三氟和三氟甲基取代苯乙酮和乙醛酸、甲醇/乙醇為原料，通過羥醛縮合、酯化反應，消除反應生成α，β-不飽和酮。再與2-氨基苯硫酚經過邁克爾加成，分子內脫水反應，合成了一系列新型1，5-苯并硫氮雜卓，通過紅外光譜，核磁共振氫譜、碳譜，高分辨質譜測試技術確定了產物的結構，并根據單晶結構進一步證實了所得化合物與所設計化合物結構一致。
　　2、用濾紙片法將目標化合物對新生隱球菌標準株、新生隱球菌臨床株和白色念珠菌進行了抑菌

5、活性的測試，測試結果表明，部分化合物3a～3f對真菌尤其是新生隱球菌具有較高的敏感性，顯示出較強的抑制作用。進而對具有進行濃度梯度測試和最小抑菌和最小殺菌的測試，結果顯示隨著每片含藥量的減少，其抑菌活性也在減弱。其對新生隱球菌的MIC80和抗真菌藥氟康唑相近，而其MIC和MFC都遠低于氟康唑。
　　3、對真菌具有高度敏感性的化合物3a～3f進行構效關系研究。為此，去掉七元雜環(huán)2位上的酯基、還原雜卓的碳氮雙鍵、替換七元雜環(huán)上的S原子