2-烷氧羰基-4-苯基(氟苯基)-1,5-苯并硫氮雜卓抑真菌構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、1，5-苯并硫氮雜卓是一類具有藥物活性的七元雜環(huán)化合物，研究表明1，5-苯并硫氮雜卓類衍生物具有抗真菌、抗焦慮、抗痙攣、抗高血壓等作用。因此其合成、結(jié)構(gòu)和藥物活性的研究成為科研工作者關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
　　本課題組致力于1，5-苯并硫氮雜卓及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抑菌活性研究，合成一系列結(jié)構(gòu)新穎的1，5-苯并硫氮雜卓衍生物。并發(fā)現(xiàn)其中部分化合物對(duì)真菌有很強(qiáng)的抑制作用，如2-乙氧羰基-4-苯基-1，5-苯并硫氮雜卓5a（圖2所示）和2

2、-烷氧羰基-4-氟苯基-1，5-苯并硫氮雜卓A、B、C、D、E、F（圖3所示）。為了考察上述高活性雜卓衍生物抗真菌的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，即藥效團(tuán)，本論文以雜卓5a和雜卓A～F為基本結(jié)構(gòu)，通過(guò)改變或去掉雜卓分子中2位上的烷氧羰基、還原雜環(huán)中的C=N雙鍵、改變雜環(huán)上S原子為其它雜原子等方法，合成一系列新型1，5-苯并雜卓衍生物，并評(píng)價(jià)其抑真菌活性。以此來(lái)考察上述原子或官能團(tuán)對(duì)高活性雜卓衍生物5a、A～F抑真菌活性的貢獻(xiàn)，從而探索其結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。<

3、br>　　本論文研究?jī)?nèi)容可分為兩部分。
　　第一部分，是以高活性的雜卓5a為研究對(duì)象，開展構(gòu)效關(guān)系的研究。研究?jī)?nèi)容包括:
　　一、化合物的合成:以取代苯1、戊二酸酐、醇和2-氨基硫酚為原料，經(jīng)傅-克氏酰基化等四步反應(yīng)，合成雜環(huán)4位為不同取代苯的1，5-苯并硫氮雜卓5b～5j。5a～5f分別經(jīng)氧化、還原得到6a～6f、7a～7e。
　　二、用抑菌圈法評(píng)價(jià)合成化合物的抑菌活性。對(duì)合成的化合物進(jìn)行抑菌活性測(cè)試，大部分化合物抑

4、菌活性較差甚至消失，表明:2位乙氧羰基、4位苯基對(duì)位取代、C=N三個(gè)活性基團(tuán)對(duì)抑制真菌有重要作用，S原子的作用有待進(jìn)一步確定;化合物5b對(duì)新生隱球菌有好的抑制作用，表明4位苯基對(duì)位取代基為氟或氫的化合物有好的抑真菌活性。
　　三、對(duì)發(fā)現(xiàn)的高活性雜卓5a、5b的抑菌活性進(jìn)一步評(píng)價(jià)，包括其濃度梯度、最小抑菌濃度、最小殺菌濃度的測(cè)試。
　　第二部分，以高活性化合物A～F為研究對(duì)象，展開構(gòu)效關(guān)系研究。研究?jī)?nèi)容包括:
　　一、合

5、成:(1)以苯乙酮8、溴化銅、多聚甲醛和2-氨基硫酚為原料經(jīng)wittig反應(yīng)、邁克爾加成等七步反應(yīng)，得到1，5-苯并硫氮雜卓化合物13a～13c;(2)以苯乙酮8、乙醛酸和不同醇經(jīng)羥醛縮合、酯化得α,β-不飽和酮14a～14c，14a～14c與2-氨基硫酚反應(yīng)合成硫氮雜卓16a～16f;與2-氨基苯酚反應(yīng)合成氧氮雜卓17a～17f;與二苯胺反應(yīng)合成氮氮雜卓18a～18f。
　　二、抑菌活性的評(píng)價(jià):對(duì)合成的化合物進(jìn)行抑真菌活性測(cè)試，