活性維生素D3類藥物馬沙骨化醇和艾爾骨化醇及其衍生物的合成研究.pdf

1、活性維生素D3，也稱1α，25-二羥基維生素D3，為維生素D3在人體內的最高活性形式。作為一種內源性激素，其藥用領域十分廣泛，包括鈣磷調節(jié)，免疫調節(jié)，癌癥治療和心血管疾病治療等。目前世界范圍內已有10個活性維生素D3類藥物上市，而在國內僅有骨化三醇和阿爾法骨化醇兩個第一代活性維生素D3類藥物上市。因此，對活性維生素D3類藥物進行合成研究，有助于該類藥物在我國的上市和開發(fā)新型活性維生素D3類藥物。
　　馬沙骨化醇和艾爾骨化醇是由日本

2、中外制藥公司開發(fā)的兩個活性維生素D3類藥物。馬沙骨化醇用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和銀屑病的治療，艾爾骨化醇用于骨質疏松的治療。目前其工業(yè)合成均為甾體法，存在共軛二烯不穩(wěn)定，光化學反應開環(huán)和熱重排收率低，終產(chǎn)物需高效液相分離純化等問題。本研究對馬沙骨化醇和艾爾骨化醇的合成方法進行了研究，利用Wittig-Horner偶聯(lián)策略，建立了馬沙骨化醇和艾爾骨化醇合成的新方法。
　　在第一章，對馬沙骨化醇的發(fā)現(xiàn)過程，臨床應用及其合成路線進行

3、了綜述。本研究以維生素D2為起始原料合成CD環(huán)酮中間體，再與A環(huán)膦氧經(jīng)Wittig-Horner偶聯(lián)完成三烯系統(tǒng)的構筑，經(jīng)13步反應，完成了馬沙骨化醇在克級規(guī)模的合成。在CD環(huán)合成過程中，首次利用手性配體(R)-CBS誘導的不對稱還原反應，構建了(20S)-手性醇中間體;采用TEMPO催化的Oxone氧化反應代替對環(huán)境不友好的PDC和PCC，氧化仲醇為酮。該研究克服了甾體法存在的諸多弊端，有助于馬沙骨化醇的進一步工業(yè)放大，采用的合成方法

4、可用于結構多樣的活性維生素D3類藥物的合成。
　　在第二章，對艾爾骨化醇的發(fā)現(xiàn)過程、臨床應用及其合成路線進行了綜述。本研究首次以D-甘露醇為起始原料，完成了艾爾骨化醇A環(huán)三個手性中心的構建。在仲醇與丙烯酸乙酯經(jīng)Michael加成反應引入A環(huán)2位側鏈的反應中，確認TBS保護基由1α轉移至2β位，Michael加成主要發(fā)生在1α位，由此對文獻報道(JACS,2001，123，3716-3722)的A環(huán)中間體結構和合成方法提出了更正。采

5、用MOM保護基代替TBS，克服了TBS移位的弊端，經(jīng)23步反應合成A環(huán)膦氧中間體，再與CD環(huán)酮經(jīng)Wittig-Horner偶聯(lián)、脫保護，合成了艾爾骨化醇及其1α-3-羥基丙氧基異構體。
　　在第三章，對活性維生素D3的作用機制，結構修飾及合成策略進行了綜述。為使活性維生素D3類藥物誘導細胞分化與鈣調節(jié)活性的作用分離、發(fā)現(xiàn)高效骨質疏松治療藥物，本研究基于構象限制的設計理念，在活性維生素D3側鏈引入五元或六元環(huán)酮結構單元，24位的羰基

6、可以防止CYP24A1的代謝，增強化合物的代謝穩(wěn)定性;利用氟原子的特性及其在藥物中的特殊作用，在羰基的α位引入代謝穩(wěn)定的C-F鍵，既能模擬活性維生素D3側鏈末端結構，還具有氫鍵結合功能，設計了新型側鏈結構修飾的活性維生素D3衍生物。鑒于艾爾骨化醇A環(huán)2位的2β-3-羥基丙氧基對提高骨密度的綜合作用，本研究還設計了側鏈含α，α-二氟代環(huán)酮結構單元的艾爾骨化醇衍生物。為考察A環(huán)2位取代基構型對生物活性的影響，同時合成了上述艾爾骨化醇衍生物的

7、2α異構體。通過分子對接和點狀圖模擬技術，驗證了上述設計思想的合理性。
　　側鏈結構修飾的活性維生素D3衍生物的合成采用Wittig-Horner偶聯(lián)構建維生素D共軛三烯、再引入側鏈的方法。維生素D2經(jīng)臭氧化后還原，將伯醇乙酰化，經(jīng)Oxone氧化仲醇，制備CD環(huán)酮中間體，再分別與A環(huán)膦氧中間體、2α-或2β-3-羥基丙氧基A環(huán)膦氧中間體偶聯(lián)，還原脫去乙?；Ｗo基后，將伯醇經(jīng)斯文氧化成醛，再與環(huán)戊酮或環(huán)己酮經(jīng)羥醛縮合、甲磺酸酯消除后