新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、近年來,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)越來越受到人們的關(guān)注。貼劑為藥物經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的常用劑型,作為貼劑關(guān)鍵材料的壓敏膠多為溶劑型,存在環(huán)境保護(hù)、皮膚刺激性,生產(chǎn)不便等問題。而貼劑由于應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生疼痛、粘貼性能、皮膚刺激性、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等問題而尚需改進(jìn)。本研究針對(duì)這些問題開發(fā)了兩種新型的經(jīng)皮給藥制劑:熱熔壓敏膠貼劑和相變型透皮噴霧劑。本研究使用新型的熱熔型壓敏膠制備貼劑,加熱時(shí)成為熔融的液態(tài)進(jìn)行涂布,不使用有機(jī)溶劑,環(huán)境友好、制備方便。相變型透皮噴霧劑以噴霧的形

2、式給藥于皮膚,溶劑迅速揮發(fā),藥物濃度不斷提高直至過飽和,最終形成透明的薄膜,藥物以分子的形式分散在薄膜中,具有使用方便、外觀良好、經(jīng)皮滲透快等優(yōu)點(diǎn)。
　　 本研究首先以隱丹參酮、α-細(xì)辛醚、咖啡因、槲皮素、黃芩苷、氫溴酸高烏甲素、鹽酸青藤堿七種不同理化性質(zhì)的藥物為模型藥物,考察苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)熱熔壓敏膠(HMPSA-A、B)中藥物的釋放性能。使用差示掃描量熱法(DSC)分析隱丹參酮、黃芩苷與熱熔壓敏膠的相容性。

3、藥物在SIS熱熔壓敏膠中的釋放行為符合Higuchi方程,釋放速率與藥物的親脂性有關(guān),高親脂性藥物釋放快;熱熔壓敏膠與高親脂性的隱丹參酮相容性良好,與低親脂性的黃芩苷不相容。SIS熱熔壓敏膠適于制備高親脂性藥物的膠粘分散型貼劑。
　　 為了開發(fā)經(jīng)皮給藥用的熱熔壓敏膠,本研究以SIS為基料、C5加氫石油樹脂為增粘劑、羊毛脂為親水性調(diào)節(jié)劑、液體石蠟為軟化劑、鄰苯二甲酸二丁酯為增塑劑、2,6-二叔丁基對(duì)甲酚為抗氧劑,按正交法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),

4、制備熱熔壓敏膠,以粘性、熔融溫度、水蒸氣透過率為指標(biāo),篩選經(jīng)皮給藥用熱熔壓敏膠的配方。以α-細(xì)辛醚為模型藥物,以HMPSA-A為對(duì)照,考察了制備所得熱熔壓敏膠釋放藥物的性能;以HMPSA-A和丙烯酸酯壓敏膠為對(duì)照,考察了其經(jīng)皮滲透性能。熱熔壓敏膠的最佳配方為基料(SIS):增粘劑(C5加氫石油樹脂):親水性調(diào)節(jié)劑(羊毛脂):軟化劑(液體石蠟):增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯):抗氧劑(2,6-二叔丁基對(duì)甲酚)=100:140:20:40:20

5、:2;以此配方制備的貼劑釋放藥物的速率比HMPSA-A快,穩(wěn)態(tài)透皮速率比HMPSA-A和丙烯酸酯壓敏膠大。
　　 本研究以α-細(xì)辛醚為模型藥物,開發(fā)其熱熔壓敏膠貼劑?？疾炝藷崛蹓好裟z與各類經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑的相容性及各種促滲劑對(duì)熱熔壓敏膠粘附性能的影響,并以乳豬皮膚為模型,篩選了α-細(xì)辛醚的經(jīng)皮滲透促滲劑,以此為基礎(chǔ)進(jìn)行了α-細(xì)辛醚熱熔壓敏膠貼劑的處方設(shè)計(jì)。熱熔壓敏膠與月桂氮章酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、油酸、薄荷醇、肉豆蔻

6、酸異丙酯的相容性良好,與丙二醇不相容。各促滲劑使熱熔壓敏膠的初粘力和粘合力有所降低,使內(nèi)聚力下降明顯,呈現(xiàn)增塑劑樣作用,使用促滲劑代替部分增塑劑可制備得到含促滲劑且粘貼性能優(yōu)良的熱熔壓敏膠。各促滲劑對(duì)α-細(xì)辛醚的經(jīng)皮滲透均有不同程度的促進(jìn)作用,單一使用時(shí)以4％肉豆蔻酸異丙酯、2%油酸、4%薄荷醇為佳,1%油酸和4%薄荷醇聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到最大的穩(wěn)態(tài)透皮速率。綜合考慮粘性和透皮性能,確定了α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠貼劑的處方,其穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率為

7、(8.10±1.40)μg·cm-2·h-1。
　　 為了考察α-細(xì)辛醚熱熔壓敏膠貼劑的相對(duì)生物利用度,建立了α-細(xì)辛醚血藥濃度的HPLC-熒光測(cè)定法,專屬性好、精密度和回收率符合要求。以家兔為動(dòng)物模型,以口服α-細(xì)辛醚為對(duì)照,考察了貼劑的相對(duì)生物利用度。貼劑的相對(duì)生物利用度達(dá)1494%。
　　 建立了貼劑質(zhì)量分析的方法,考察了貼劑的穩(wěn)定性。在建立的HPLC含量測(cè)定方法下,藥物與酸、堿、高溫、光照和氧化的降解產(chǎn)物都能很好

8、的分離。影響因素實(shí)驗(yàn)表明:在高濕條件下,貼劑的物理性能和含量均保持不變;在高溫和光照條件下,貼劑的內(nèi)聚力下降明顯,含量下降,釋放減慢。加速試驗(yàn)條件下,貼劑的內(nèi)聚力、含量、釋放速度均降低。常溫環(huán)境下放置3個(gè)月,貼劑的性質(zhì)無顯著性變化。表明貼劑應(yīng)避免高溫和光照,于陰涼處避光貯存。
　　 本研究以雌二醇為模型藥物,開發(fā)相變型透皮噴霧劑。以溶液外觀、噴霧性能、成膜速度和外觀為指標(biāo),篩選了適于制備相變型透皮噴霧劑的聚合物。以乳豬皮膚為模型

9、,考察了聚合物、增塑劑、促滲劑對(duì)藥物透皮速率的影響,并與商品化的雌二醇貼劑和凝膠做比較。使用DSC考察藥物在相變型透皮噴霧劑所成膜中的存在狀態(tài)。甲基丙烯酸.丙烯酸酯共聚物-A、D、纖維素醚-A、乙烯基吡咯烷酮共聚物-A、B、C的溶液外觀、噴霧性能、成膜速度和外觀均符合要求,可以用于制備相變型透皮噴霧劑。雌二醇在以甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物-D制備的制劑中透皮速率最高;增塑劑檸檬酸三乙酯使透皮速率降低;促滲劑油酸、肉豆蔻酸異丙酯、薄荷醇使