長(zhǎng)春西汀長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研究.pdf

1、本文首先建立了長(zhǎng)春西汀體外HPLC分析方法，測(cè)定了長(zhǎng)春西汀在不同pH值磷酸鹽緩沖液及不同濃度Tween—80溶液中的飽和溶解度，并考察了藥物在不同pH值條件下的表觀油/水分配系數(shù)，為設(shè)計(jì)處方、確定工藝條件等提供依據(jù)。 本文采用薄膜分散—擠壓法制備長(zhǎng)春西汀長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，并采用超速離心法測(cè)定了脂質(zhì)體的包封率。在單因素考察實(shí)驗(yàn)中對(duì)磷脂/膽固醇、Chol-PEG2000加入、Tween—80濃度、磷脂種類、磷脂濃度及脂藥比等因素分別進(jìn)行

2、了考察。最后確定以磷脂濃度(X1)、Tween—80濃度(X2)、脂藥比(X3)為考察對(duì)象，以包封率(Y1)、載藥量(Y2)和粒徑(Y3)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，利用三因素三水平Box—Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法篩選長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的最佳處方。經(jīng)過優(yōu)化后確定最后處方為：磷脂濃度(X1)=12.1mgml/L，Tween—80濃度(X2)=1.1％，磷脂/藥(X3)=32.4。制備工藝：稱取處方量的長(zhǎng)春西汀、大豆磷脂、膽固醇及Chol-PEG2000溶于適

3、量氯仿中，置于250mL茄形瓶中，在40℃條件下減壓除去有機(jī)溶劑，得到透明均勻薄膜，繼續(xù)抽真空1h后，加入含有Tween—80的PBS(pH7.4)，以一定轉(zhuǎn)速水化磷脂膜，同時(shí)進(jìn)行磁力攪拌，水化20min后，后分別過0.45μm、0.22μm膜，得到略帶乳光脂質(zhì)體。 為了提高長(zhǎng)春西汀長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，采用冷凍干燥技術(shù)將其制備成凍干脂質(zhì)體，考察了不同凍干保護(hù)劑對(duì)制劑冷凍干燥過程中的保護(hù)作用。最后確定以甘露醇和蔗糖合用作為凍干保

4、護(hù)劑。對(duì)長(zhǎng)春西汀長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及凍干品的粒徑及粒徑形態(tài)等性質(zhì)進(jìn)行研究，并以透析法研究了脂質(zhì)體釋放情況，表明脂質(zhì)體具有明顯的緩釋作用。 以市售的長(zhǎng)春西汀注射液為對(duì)照，初步研究長(zhǎng)春西汀長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和小鼠組織分布情況。長(zhǎng)春西汀注射液在大鼠體內(nèi)中的半衰期為0.894h，而脂質(zhì)體組的半衰期為1.955h，而脂質(zhì)體的MRT0-t、AUC0-t分別為注射液組的2.9和2.2倍，表明長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可以明顯延長(zhǎng)藥物在血漿中的滯留