托法替尼納米脂質(zhì)載體經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、白癜風(fēng)(vitiligo)是一種由黑素細(xì)胞功能缺失或紊亂引起的復(fù)雜脫色皮膚病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要的病因?qū)W說為自身免疫學(xué)說。研究表明IFN-γ既會(huì)直接引起黑素細(xì)胞的衰老和凋亡，局部IFN-γ的釋放還會(huì)引起黑素細(xì)胞特異性的CD8+T細(xì)胞聚集，損傷黑素細(xì)胞引起白癜風(fēng)癥狀，而IFN-γ主要通過JAK-STAT通路來傳導(dǎo)信號(hào)實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)，因此JAK-STAT通路抑制劑可能對(duì)白癜風(fēng)具有治療作用。托法替尼是美國輝瑞公司研發(fā)的一種口服Ja

2、nus激酶(JAK)抑制劑，研究表明口服托法替尼對(duì)白癜風(fēng)具有一定治療作用，但托法替尼口服制劑存在胃腸道反應(yīng)和上呼吸系統(tǒng)感染等副作用且口服后由血液循環(huán)輸送至皮膚的藥量較少。托法替尼分子量小，可以將其制備成經(jīng)皮給藥制劑。然而托法替尼溶解性差，普通透皮制劑難以達(dá)到治療需求，需要增大托法替尼含量或相同含量下增強(qiáng)托法替尼經(jīng)皮滲透效果。常用的促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的方法有使用透皮促進(jìn)劑或采用脂質(zhì)納米載體，脂質(zhì)納米載體具有對(duì)皮膚高親和性的優(yōu)點(diǎn)。本課題將托法

3、替尼制備成脂質(zhì)納米粒應(yīng)用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，以期增加藥物透皮性能、增大皮內(nèi)藥物滯留量以及降低潛在不良反應(yīng)。
　　本研究用54％的大豆磷脂、36％的單硬脂酸甘油酯、10％的托法替尼作為脂質(zhì)納米粒組成成分，適量2％的十二烷基硫酸鈉水溶液作為分散液以薄膜超聲法制備托法替尼脂質(zhì)納米粒。制得的脂質(zhì)納米粒包封率為63.62％，粒徑為150nm左右，多分散系數(shù)為0.212，透射電鏡下的形態(tài)為近球形。MTT法研究脂質(zhì)納米載體的細(xì)胞毒性，表明脂質(zhì)納米載

4、體對(duì)人表皮黑素細(xì)胞幾乎沒有毒性。采用免疫熒光法對(duì)托法替尼脂質(zhì)納米粒進(jìn)行細(xì)胞藥效學(xué)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)托法替尼脂質(zhì)納米粒分散液預(yù)處理的黑素細(xì)胞內(nèi)P-JAK2蛋白含量明顯少于用托法替尼溶液預(yù)處理的細(xì)胞，表明托法替尼脂質(zhì)納米粒分散液對(duì)IFN-γ激活JAK-STAT通路的抑制作用強(qiáng)于托法替尼溶液。用Franz擴(kuò)散池法研究托法替尼脂質(zhì)納米粒體外經(jīng)皮滲透情況，顯示其具有良好的經(jīng)皮滲透性能，皮膚內(nèi)藥物含量高于同條件的托法替尼溶液。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明托法替尼脂質(zhì)

5、納米粒具有一定的緩釋功能。以羧甲基纖維素鈉為凝膠基質(zhì)，制備托法替尼脂質(zhì)納米粒水凝膠，小鼠皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)表明制備的托法替尼水凝膠對(duì)完整皮膚沒有刺激性，對(duì)破損皮膚有輕微刺激性。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示水凝膠中藥物釋放要慢于托法替尼脂質(zhì)納米粒分散液。體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中，托法替尼脂質(zhì)納米粒水凝膠的穩(wěn)態(tài)透皮速率與單位面積累積透過量小于托法替尼溶液制備的水凝膠，分別是其37％、31％左右，而皮內(nèi)藥物含量高于托法替尼溶液制備的水凝膠，約是其2.96倍。綜上所