4-乙氧基-1,3-苯二磺酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與合成及其體外抗血小板聚集活性研究.pdf

1、本文簡明地?cái)⑹隽搜惣膊〉慕鼪r和治療血栓類疾病藥物的分類及其作用機(jī)理，運(yùn)用藥物化學(xué)新藥設(shè)計(jì)理論，設(shè)計(jì)合成了15個(gè)目標(biāo)化合物，其均進(jìn)行了一系列相關(guān)的藥理研究，并且依據(jù)藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室先前工作，遴選出前期12個(gè)化合物(帶*)作為比較對象，初步探索了構(gòu)效關(guān)系。
　　根據(jù)實(shí)驗(yàn)室前期實(shí)驗(yàn)的積累，在認(rèn)真探究上市藥物吡考他胺(Picotamide)的藥理活性基礎(chǔ)上，運(yùn)用生物電子等排，并結(jié)合藥物拼合等相關(guān)理論，其母體苯環(huán)4-位甲氧基被乙

2、氧基取代，1,3-位用磺酰胺基團(tuán)代換酰胺基團(tuán)，成功制得15個(gè)4-乙氧基-1,3-苯二磺酰胺類目標(biāo)化合物，化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)熔點(diǎn)、ESI-MS、1H-NMR、IR和13C-NMR等相關(guān)光譜確證。
　　藥理研究方面，首先采用Born比濁法，15個(gè)目標(biāo)化合物實(shí)施以ADP為誘導(dǎo)劑的體外抗血小板聚集活性實(shí)驗(yàn)的初次篩選，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物PN604、PN618和PN700的藥理數(shù)據(jù)比較理想，高于阿司匹林和吡考他胺，其中，PN618的活性最高，

3、且IC50值最小。然后，又單獨(dú)進(jìn)行了以膠原和花生四烯酸為誘導(dǎo)劑的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，以膠原為誘導(dǎo)劑時(shí)，化合物PN612和PN700的體外活性令人滿意，且均比對照藥好。以花生四烯酸為誘導(dǎo)劑時(shí)，化合物PN606、PN617和PN621的活性顯著，其中，PN617的活性最高；另外，化合物PN602、PN603的數(shù)據(jù)均比阿司匹林好，但低于吡考他胺。最后，以阿司匹林和吡考他胺為對照藥，選擇活性較高的化合物PN604、PN612、PN617、PN618

4、和PN700，與L-929細(xì)胞反應(yīng)，開展相關(guān)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)的研究。得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果，化合物PN612無論是在高給藥濃(100μmol/L)，還是在低給藥濃度(10μmol/L)下，其細(xì)胞存活率均高于對照藥物吡考他胺，另外，化合物PN618在低給藥濃度下的細(xì)胞存活率與吡考他胺相當(dāng)。
　　鑒于化合物PN612在體外抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)中，擁有較好的活性，且以膠原為誘導(dǎo)劑時(shí)，活性最好；與L-929細(xì)胞進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)時(shí)，在不同給藥濃度下，其相對的細(xì)胞