4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺衍生物的合成及其體外抗血小板聚集活性測(cè)定.pdf

1、近年來，血栓性疾病的發(fā)病率逐年增高，究其原因主要有兩個(gè)方面:生活水平的提高和不良生活習(xí)慣，如膳食不合理、吸煙、飲酒和缺乏運(yùn)動(dòng)等。因此，抗血小板聚集藥物作為臨床上治療心腦血管栓塞性疾病的特效藥物，有著巨大的臨床需求和廣闊的市場(chǎng)前景，因此，本論文旨在研究結(jié)構(gòu)新穎、高效、毒副作用較低的抗血小板藥物。
　　本論文在1987年上市的抗血小板聚集藥物吡考他胺(Picotamide)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，參照實(shí)驗(yàn)室前期研究所得出的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)

2、計(jì)模型，運(yùn)用電子等排原理，共設(shè)計(jì)并合成了13個(gè)具有4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺類結(jié)構(gòu)的化合物:PN477、PN478、PN479、PN480、PN481、PN482、PN483、PN484、PN485、PN486、PN487、PN488、PN489。
　　各目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)由IR，1HNMR和MS分析確證并進(jìn)行了熔點(diǎn)測(cè)定。采用Born比濁法，對(duì)13個(gè)目標(biāo)化合物和對(duì)照藥物Picotamide和Asprin進(jìn)行了ADP誘導(dǎo)大鼠的體外

3、抗血小板聚集活性初篩試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，其中7個(gè)化合物PN477、PN478、PN479、PN480、PN481、PN483和PN484有著較好的體外抗血小板聚集活性，高于陽(yáng)性對(duì)照藥Picotamide和Asprin，化合物PN481的IC50值最小，抗血小板聚集活性最高;繼續(xù)將這7個(gè)經(jīng)體外抗血小板聚集活性初篩選出的目標(biāo)化合物進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中6個(gè)受試物(PN477、PN478、PN479、PN480、PN481、PN483)毒

4、性較低，有進(jìn)一步研究開發(fā)的價(jià)值;此外，為了初步了解化合物的細(xì)胞毒性，以吡考他胺為對(duì)照藥，挑選出抗血小板聚集活性和急性毒性結(jié)果都比較理想的三個(gè)化合物PN478、PN480和PN481與L929細(xì)胞進(jìn)行相互作用試驗(yàn)研究。結(jié)果顯示:受試物PN481在低劑量給藥濃度(10μmol/L)下細(xì)胞存活率要高于對(duì)照藥Picotamide，對(duì)測(cè)試細(xì)胞具有較低毒性;在高劑量給藥濃度下(100μmol/L)PN478、PN481的細(xì)胞存活率雖然要比Picot