新型噻唑酰胺類化合物的合成及體外抑菌活性研究.pdf

1、寄生蟲作為一類非常重要的病原，侵害著人類和動物的健康，給人類和畜牧養(yǎng)殖業(yè)帶來了嚴(yán)重的損失，然而目前市場上使用的寄生蟲藥物品種少、毒副作用大、部分藥物耐藥性嚴(yán)重等問題，不能滿足人類和畜牧養(yǎng)殖業(yè)的需求。開發(fā)高效、低毒的抗寄生蟲藥物是當(dāng)前獸藥開發(fā)工作者的追求目標(biāo)。
　　硝唑尼特是一種新型廣譜抗寄生蟲藥物，對寄生蟲、細菌、病毒等顯示出較高的生物活性。有研究表明，硝基噻唑環(huán)是其發(fā)揮藥效的重要基團。查爾酮類化合物是植物中一類廣泛存在的天然產(chǎn)物

2、，具有豐富的生物活性，部分查爾酮類化合物抗寄生蟲的作用顯著。
　　根據(jù)藥效基團的拼接原理，設(shè)計合成了兩類化合物——雙酰胺類化合物和查爾酮噻唑酰胺類化合物。由于厭氧細菌和厭氧寄生蟲都具有能量代謝的關(guān)鍵酶——丙酮酸:鐵氧化還原蛋白酶(PFOR)，硝唑尼特的作用機制與抑制PFOR的活性有關(guān)。通過考察化合物的體外抑菌活性，以期篩選出高效抑制厭氧菌艱難梭菌的化合物，為后續(xù)抗寄生蟲活性的研究奠定基礎(chǔ)。
　　1、雙酰胺類化合物的合成。以二

3、乙醇胺為起始原料，與不同取代位置的溴（氯）甲基吡啶反應(yīng)生成N-吡啶甲基二乙醇胺;芳香胺與氯乙酰氯發(fā)生酯化反應(yīng)生成不同的氯乙酸芳香酰胺。N-吡啶甲基二乙醇胺與不同的酰胺反應(yīng)得到最終的雙酰胺化合物6a-c、7a-c、8a-c。合成的化合物的結(jié)構(gòu)通過高分辨質(zhì)譜、1H-NMR、13C-NMR進行了確證。
　　2、查爾酮噻唑酰胺類化合物的合成。苯環(huán)不同位置取代基的苯甲醛與4-乙酰基苯甲酸發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成相應(yīng)的取代苯基丙烯?；郊姿徕c鹽A

4、1-A12，然后與2-氨基-5-硝基噻唑在1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成相應(yīng)的查爾酮噻唑酰胺類化合物B1-B12。合成的化合物的結(jié)構(gòu)通過高分辨質(zhì)譜、1H-NMR進行了確認(rèn)。
　　3、化合物的體外抑菌活性評價。用瓊脂稀釋法測定了化合物6a-c、7a-c、8a-c、A1-A12、B1-B12對厭氧菌艱難梭菌和產(chǎn)氣莢

5、膜梭菌的最小抑菌濃度。用微量肉湯稀釋法測定了化合物6a-c、7a-c、8a-c、A1-A12、B1-B12對豬大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度。實驗結(jié)果顯示:大部分雙酰胺類化合物對于四種細菌的抑菌活性均較差，MIC值大于64μg/mL;部分A1～A12、B1-B12對艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌有一定的抑制作用，其中化合物B10和B11對艱難梭菌MIC值分別為2μg/mL和1μg/mL，與對照藥物硝唑尼特、甲硝唑相當(dāng);除了A9和A12