4–甲（乙）氧基–1,3-苯二甲酰胺類化合物的合成及抗血小板聚集活性比較.pdf

1、本論文共包括30個化合物，其中16個未見文獻報道。在實驗室前期研究工作基礎上，運用新藥設計原理中的電子等排原理，首先以吡考他胺(Picotamide)為先導化合物設計制得7個4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺類化合物(PN491-PN497)；對實驗室前期計算機輔助設計模型結果分析表明，母體苯環(huán)4-位取代基體積增大有利于提高抗血小板聚集活性，繼以4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺為先導化合物設計制得其它9個4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺類化合物

2、(PN498-PN506)。還從前期合成的化合物中選出14個(PN507*-PN520*)進行活性的測定，用于構效關系的推測。制得的16個目標化合物的化學結構進行了1H-NMR、IR和ESI-MS的光譜確證。
　　采用Born比濁法對16個目標化合物及14個已報道化合物進行了以ADP為誘導劑的抗血小板聚集活性試驗的初篩。實驗結果顯示，化合物PN491、PN492、PN493、PN494、PN495、PN496、PN507*、PN5

3、16*和PN517*具有較好的抗血小板聚集活性，高于陽性對照藥阿司匹林和吡考他胺。其中，PN493的IC50值最小，抗血小板聚集活性最高。篩選出IC50值較小的目標化合物PN491、PN492、PN493、PN494、PN495和PN496，還進行了其對膠原和花生四烯酸誘導的抗血小板聚集活性影響的測定。PN493和PN494在以膠原為誘導劑時，高于陽性對照藥阿司匹林和吡考他胺；PN494在以花生四烯酸為誘導劑時雖然低于阿司匹林，卻略高于

4、陽性對照藥吡考他胺。繼續(xù)將這6個目標化合物進行小白鼠急性毒性試驗，結果表明，PN491、PN492、PN493、PN494、PN495和PN496毒性極低，與對照藥吡考他胺在三個濃度下的毒性相當，遠低于阿司匹林。此外，以吡考他胺為對照藥，目標化合物PN491、PN492、PN493、PN494、PN495、PN496還進行了與L929細胞作用試驗，結果顯示，在藥物濃度較低(10μmol/L)時，PN491、PN492、PN494和PN4

5、95的細胞存活率均高于吡考他胺；在藥物濃度較高(100μmol/L)時，PN493和PN494的細胞存活率高于吡考他胺。
　　化合物PN494在分別以ADP、膠原和花生四烯酸為誘導劑測定抗血小板聚集活性時，表現(xiàn)出較高的活性；在小白鼠急性毒性試驗時，具有較低的毒性；L929細胞毒性測試時，不同濃度下的細胞存活率高于對照藥吡考他胺，表現(xiàn)出較低毒性，具有進一步研究價值。根據(jù)相關藥理試驗的結果，初步推測和總結出涉及合成的目標化合物與藥理活