CCR5和CXCR4雙重抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià).pdf

1、艾滋病（AIDS）全稱(chēng)為獲得性免疫缺陷綜合癥，是由人類(lèi)感染免疫缺陷病毒HIV引起的疾病，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。HIV病毒侵入靶細(xì)胞需要輔助受體CCR5或CXCR4的協(xié)助，抑制HIV病毒與CCR5或CXCR4的結(jié)合作用可以有效抑制HIV病毒感染靶細(xì)胞。
　　近年來(lái)，以CCR5為靶標(biāo)的輔助受體抑制劑受到了多個(gè)跨國(guó)制藥公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的關(guān)注與研究，已發(fā)現(xiàn)了許多CCR5小分子抑制劑，已有一個(gè)CCR5抑制劑于2007年上市（輝

2、瑞公司的馬拉維諾）。相比CCR5抑制劑，CXCR4類(lèi)小分子抑制劑研究較少，目前已發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)為雙環(huán)拉胺類(lèi)、四氫喹啉苯并咪唑多胺類(lèi)與胍類(lèi)抑制劑具有很強(qiáng)的抗HIV活性。然而，單獨(dú)使用CCR5或CXCR4抑制劑具有局限性，如單一的輔助受體抑制劑只對(duì)各自特異的病毒有效且使用CCR5抑制劑前需要進(jìn)行病毒檢測(cè)，患者長(zhǎng)期應(yīng)用CCR5抑制劑可導(dǎo)致HIV病毒變異與CXCR4結(jié)合進(jìn)入靶細(xì)胞等。
　　本論文在實(shí)驗(yàn)室前期合成的部分3-甲基吡啶芐基多胺類(lèi)化合

3、物與四氫喹啉-苯并咪唑多胺類(lèi)化合物的基礎(chǔ)上，再結(jié)合CCR5和CXCR4受體的結(jié)構(gòu)信息及構(gòu)效關(guān)系的分析，運(yùn)用藥效團(tuán)拼接，官能團(tuán)位置轉(zhuǎn)變或變化等經(jīng)典藥物設(shè)計(jì)方法，設(shè)計(jì)并合成了一系列新的四氫喹啉芐基多胺類(lèi)抑制劑，并測(cè)定了其抗HIV-1 CXCR4病毒株的活性。
　　具體工作主要包括：
　　1．以AnorMED公司研究的AMD070為模板，設(shè)計(jì)并合成了10個(gè)四氫喹啉-芐基氨基多胺類(lèi)化合物。
　　2．設(shè)計(jì)合成了5個(gè)四氫喹啉-芐基

4、胍基多胺類(lèi)化合物。
　　3．設(shè)計(jì)合成了5個(gè)四氫喹啉-哌啶甲酰胺類(lèi)化合物。
　　4．本論文所合成得3個(gè)系列，共20個(gè)全新的目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜（MS）、核磁共振（1H-NMR）確證，SciFinder檢索證實(shí)為新化合物。
　　5．活性測(cè)定結(jié)果表明：四氫喹啉-苯并咪唑多胺類(lèi)化合物具有較好的抗HIV活性（IC50＜1μmol/L），四氫喹啉-芐基多胺類(lèi)化合物活性較差（IC50＞8μmol/L）。
　　目前所得構(gòu)效關(guān)系