雙重肽酶抑制劑opiorphin的生理和藥理活性研究.pdf

1、Opiorphin是由Wisner等人從人的唾液中提取的一種內(nèi)源性的肽介質(zhì)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)opiorphin是一種人的中性肽鏈外-內(nèi)切酶(human neutral ecto-endopeptidase， hNEP，EC3.4.24.11)和人的外-氨基肽酶(human ecto-aminopeptidase，hAP-N，EC3.4.11.2)的雙重抑制劑。Opiorphin通過(guò)內(nèi)源性阿片依賴(lài)的腦啡肽引起強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用。本文我們研究opi

2、orphin在一系列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中的作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，opiorphin(106-10-4M)能以劑量依賴(lài)的方式引起結(jié)腸的收縮，該作用能被納洛酮完全拮抗，也能被β-funaltrexamine(β-FNA)和naltrindole減弱；另外，opiorphin(10-4 M)能夠增強(qiáng)甲硫氨酸-腦啡肽引起的結(jié)腸收縮作用；這些結(jié)果說(shuō)明opiorphin引起的結(jié)腸收縮作用可能跟腦啡肽的保護(hù)相關(guān)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，側(cè)腦室注射opiorphin(

3、1.25-10μg/kg)能劑量和時(shí)間依賴(lài)行地引起強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用(ED50=3.22pμ/kg)，這種鎮(zhèn)痛作用能被納洛酮完全阻斷，β-FNA或naltrindole與opiorphin側(cè)腦室同時(shí)給藥鎮(zhèn)痛效果也明顯的降低，然而，卻不能被nor-binaltorphimine拮抗，說(shuō)明μ-和δ-阿片受體參與opiorphin誘發(fā)的鎮(zhèn)痛作用。此外，側(cè)腦室注射opiorphin(5μg/kg)引起的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡(10μg/kg)以同樣的注射方

4、式引起的鎮(zhèn)痛效果是相當(dāng)?shù)?，說(shuō)明opiorphin引起的鎮(zhèn)痛作用比嗎啡要強(qiáng)。 我們還發(fā)現(xiàn)靜脈注射opiorphin(50-300 nmol/kg)劑量依賴(lài)地引起烏拉坦麻醉大鼠動(dòng)脈壓和心率的升高。Opiorphin(200，300 nmol/kg)引起的血壓升高和心動(dòng)過(guò)速反應(yīng)能夠被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利(2 mg/kg，i.v.)和血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑纈沙坦(10 mg/kg， i.v.)顯著性拮抗。有意思的是opio

5、rphin引起的血壓反應(yīng)也能夠被預(yù)先靜脈注射的α-腎上腺受體拮抗劑酚妥拉明(2mg/kg， i.v.)和β-腎上腺受體拮抗劑心得安(2 mg/kg， i.v.)阻斷，然而，心得安能顯著的抑制opiorphin引起的心動(dòng)過(guò)速反應(yīng)，酚妥拉明卻不能。另外，阿片受體拮抗劑納洛酮(2 mg/kg， i.v.)不能降低opiorphin引起的心血管反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，opiorphin引起的心血管反應(yīng)可能與內(nèi)源性循環(huán)的血管緊張素水平的上調(diào)相關(guān)，交感