黃芩苷口服混合膠束制劑的研究.pdf

1、黃芩苷(Baicalin，BC)在結(jié)構(gòu)上屬于黃酮類，是從科屬唇形科的植物黃芩中提取得到的藥理活性成分。黃芩苷在藥用中主要有降壓、抗焦躁、抑菌殺菌、消除炎癥、保護肝臟、利膽等。黃芩苷在臨床應(yīng)用中主要用于治療肝炎，對急性黃疸型肝炎，急性無黃疸型肝炎以及慢性肝炎都有滿意的效果。另外，經(jīng)過對于黃芩苷的大量研究結(jié)果得出結(jié)論，黃芩苷對于多種癌細胞都有明顯抑制效果，比如肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、膀胱癌等。因此，黃芩苷自身作為抗腫瘤藥物或者作為抑制腫瘤細

2、胞生長藥物的輔助藥都有非常廣闊的應(yīng)用前景。然而，由于黃芩苷的親水性以及親脂性都比較差，導(dǎo)致在水中溶解度低、溶出速率慢，明顯地阻礙了藥物吸收。因此，解決黃芩苷在水中難溶和難溶出的問題，可以明顯加快黃芩苷的吸收速度、增加吸收程度，從而改善其生物利用度。
　　研究發(fā)現(xiàn)，將兩種或兩種以上表面活性劑材料相互混合后形成混合膠束體系，能夠明顯提高所包載藥物在水溶液中的溶解度和溶出速度。混合膠束體系相較于單一膠束體系顯示出更優(yōu)越的特性，因此近年來

3、得到更廣泛的關(guān)注和研究。膽酸鹽因有良好的生物相容性，在表面活性劑一類中承擔(dān)了重要的角色，發(fā)揮了良好的增溶作用。膽酸鹽分子的疏水性骨架作為母體結(jié)構(gòu)，羧基或磺酸基一般作為尾鏈。羧基或磺酸基在水溶液中發(fā)生解離，羧基-COO-或磺酸基-SO3-裸露出來，疏水性的母體結(jié)構(gòu)和親水性的尾鏈使整個分子顯示出兩親性。膽酸的羧基與?；撬岬陌被矁r結(jié)合，形成牛磺膽酸鈉(Sodium taurocholate，ST)。ST作為結(jié)合型膽酸鹽可用作增溶難溶性藥物的

4、表面活性劑材料。另外，普朗尼克P123嵌段共聚物(P123，PEO-b-PPO-b-PEO)對機體無毒、無免疫原反應(yīng)，與機體有很好的相容性，可作為增溶難溶性藥物的候選載體材料之一。由于P123的疏水嵌段比例較高，與其他載體材料合用形成混合膠束體系可期望得到理想的載藥量和包封率。本課題選用ST、P123兩種載體材料相互混合制備混合膠束包載BC，得到黃芩苷口服混合膠束(BC-loaded ST-P123-MMs)，并對BC-loaded S

5、T-P123-MMs體系進行了理化性質(zhì)的考察及體內(nèi)外生物活性評價。
　　1.黃芩苷口服混合膠束的制備工藝及處方優(yōu)化
　　根據(jù)實驗所用載體材料ST、P123和包載的藥物BC的性質(zhì)，選擇薄膜分散法制備BC-loaded ST-P123-MMs。通過單因素篩選考察，選出對載藥量和包封率有明顯影響的因素，包括:P123加入量X1(mg)、ST加入量X2(mg)、投藥量X3(mg)、水化體積X4(mL)。以載藥量、包封率為指標，對每個

6、因素在3個水平進行均勻設(shè)計實驗，得到最優(yōu)處方為:X1為100mg，X2為100mg，X3為45 mg，X4為4 mL。
　　2.黃芩苷口服混合膠束理化性質(zhì)的考察
　　結(jié)果顯示，BC-loaded ST-P123-MMs平均粒徑為14.16nm，表面電位為-10.80mV;透射電鏡下BC-loaded ST-P123-MMs具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)且邊緣清晰圓整沒有粘連。熱重分析、差示量熱掃描及X-射線衍射物相分析結(jié)果顯示:膠束制劑

7、中BC的晶型結(jié)構(gòu)消失，說明藥物已被包載在膠束內(nèi)核中。測定混合膠束的CMC值為6.7*10^-3 g/L。為了模擬口服藥物進入機體后的胃腸道環(huán)境，選擇在人工胃液和人工腸液進行體外釋放實驗。結(jié)果表明:相比于黃芩苷-丙二醇溶液對照組，BC-loaded ST-P123-MMs在兩種釋放介質(zhì)中均表現(xiàn)出一定的緩釋性，前2個小時，混合膠束組釋藥小于15％，48小時的累積釋藥量不到55％。而黃芩苷-丙二醇溶液對照組釋放較快，前2個小時，釋藥達34％，

8、48小時的累積釋藥量近80％。推測此結(jié)果的原因可能是混合膠束將藥物包裹進疏水內(nèi)核中，避免了藥物與外界水環(huán)境直接接觸，釋放藥物需要一段時間，從而達到緩釋效果。
　　3.黃芩苷口服混合膠束的大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實驗
　　利用大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實驗考察了黃芩苷原料藥灌流液和BC-loadedST-P123-MMs灌流液在大鼠腸段的吸收行為。黃芩苷原料藥灌流液組在低(27μg/mL)、中(54μg/mL)、高(108μg/mL

9、)三種濃度的吸收速率方程分別為lnXL=lnX0-0.0315t，lnXM=lnX0-0.0301t和lnXH=lnX0-0.0291t，吸收速率常數(shù)Ka值為0.0315，0.0301，0.0291。t檢驗分析結(jié)果表明，在27～108μg/mL的濃度范圍內(nèi)，BC在大鼠腸段三組吸收速率常數(shù)Ka值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，呈一級吸收動力學(xué)過程。可推斷黃芩苷在大鼠小腸段的吸收機制為被動擴散。BC-loadedST-P123-MMs灌流

10、液在低、中、高三個濃度吸收速率方程為lnXL=lnX0-0.0770t，lnXM=lnX0-0.0906t和lnXH=lnX0-0.0843t，吸收速率常數(shù)Ka值分別為0.0770，0.0906，0.0843。經(jīng)t檢驗三組Ka值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明BC-loaded ST-P123-MMs在大鼠小腸的吸收無顯著性差異，混合膠束溶液呈現(xiàn)一級動力學(xué)吸收特征。黃芩苷原料藥灌流液、BC-loaded ST-P123-MMs

11、灌流液的吸收百分率經(jīng)t檢驗結(jié)果顯示，在27～108μg/mL的濃度范圍內(nèi)的吸收百分率P％有顯著性差異(P＜0.01)，表明BC-loaded ST-P123-MMs組在小腸的吸收明顯優(yōu)于黃芩苷原料藥組，混合膠束對黃芩苷在大鼠腸道的吸收有明顯的促進作用。BC-loaded ST-P123-MMs顯著提高了包載藥物在腸道內(nèi)的吸收。
　　4.黃芩苷口服混合膠束的大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)實驗
　　在大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實驗的基礎(chǔ)上，口服

12、灌胃黃芩苷混懸液、BC-loaded ST-P123-MMs溶液后，測定藥物在大鼠體內(nèi)濃度變化。結(jié)果表明，與黃芩苷混懸液組相比較，口服灌胃BC-loaded ST-P123-MMs后，藥物峰濃度(Cmax)由8.95μg/mL提高到13.37μg/mL，藥時曲線下面積(AUC)由322.51μg/mL*h增加到410.78μg/mL*h，藥物在體內(nèi)達峰時間(Tmax)由1.25 h延長到8h。BC-loadedST-P123-MMs的吸