間苯三酚口服制劑的研究.pdf

1、研究背景與目的:
　　 平滑肌痙攣所引起的疼痛是臨床上最常見的急癥之一，常見的包括消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛;急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛;婦科痙攣性疼痛等。
　　 間苯三酚是一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的新型平滑肌解痙藥，其特點(diǎn)是具有親肌性，能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道發(fā)生痙攣的平滑肌，對(duì)正常平滑肌的影響則較小。
　　 目前該藥在國(guó)外已上市品種主要是由法國(guó)Laboratoire L.Lafon公司生產(chǎn)的供靜脈

2、注射的注射液和供口服的凍干片。國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用較多的主要是注射液和注射用粉針，劑型較為單一，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，間苯三酚含有三個(gè)酚羥基，易氧化，制備成可供口服的制劑有一定難度，所以在國(guó)內(nèi)尚無其口服制劑問世。本課題參考已上市的間苯三酚凍干片這一劑型，針對(duì)制備其口服劑型存在的困難，確定了對(duì)間苯三酚薄膜衣片的研究，通過添加抗氧劑、薄膜包衣的方法，制備了性質(zhì)穩(wěn)定的間苯三酚口服薄膜衣片。此外，對(duì)間苯三酚凍干片影響因素進(jìn)行了前期研究，為國(guó)內(nèi)間苯三酚凍干制劑

3、的研制積累數(shù)據(jù)。
　　 研究方法:
　　 1對(duì)間苯三酚相關(guān)資料進(jìn)行調(diào)研，研究間苯三酚原料藥的相關(guān)理化性質(zhì)，從藥物穩(wěn)定性等方面對(duì)該藥進(jìn)行制劑前研究，更全面了解間苯三酚的相關(guān)特性。
　　 2結(jié)合間苯三酚含有三個(gè)酚羥基，易氧化的特點(diǎn)，本論文對(duì)間苯三酚薄膜衣片這一口服制劑進(jìn)行了研究，從處方及制備工藝的篩選、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立、穩(wěn)定性的考察這三個(gè)方面進(jìn)行了重點(diǎn)研究，在處方中加入抗氧劑，采用濕法制粒壓片法，制備素片，并對(duì)其素片進(jìn)

4、行包衣技術(shù)處理。采用高效液相色譜法，對(duì)其溶出度、含量和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，并對(duì)該方法進(jìn)行了有關(guān)方法學(xué)驗(yàn)證。采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下的方法對(duì)制備的成品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，以產(chǎn)品性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)藥物穩(wěn)定性進(jìn)行考察。
　　 3對(duì)國(guó)外間苯三酚凍干片處方及制備工藝相關(guān)資料進(jìn)行調(diào)研，對(duì)間苯三酚凍干口服制劑進(jìn)行了初步研究，以含水量及復(fù)溶性為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)處方及凍干工藝進(jìn)行控制，從預(yù)凍和干燥兩方面對(duì)凍干工藝進(jìn)行探究，對(duì)凍干接觸

5、面積及凍干厚度與凍干時(shí)間的關(guān)系進(jìn)行了考察，為凍干制劑的深入研究積累了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
　　 研究結(jié)果:
　　 1、通過間苯三酚處方前研究，對(duì)間苯三酚的理化性質(zhì)及原料藥的穩(wěn)定性有了一定了解，該藥易被氧化破壞，酸、堿對(duì)該藥也具有一定影響，高溫、高濕和強(qiáng)光照環(huán)境對(duì)含量及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定影響較小。對(duì)該藥原料藥的考察，為制劑的研究奠定了一定基礎(chǔ)。
　　 2、完成了間苯三酚薄膜衣片處方的篩選和制備工藝研究，制得的樣品其硬度和外觀均符

6、合該劑型的相關(guān)要求。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，采用高效液相色譜法對(duì)間苯三酚樣品進(jìn)行溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定，該方法準(zhǔn)確性高，重現(xiàn)性好。處方篩選時(shí)，選用可助溶的輔料，加速了藥物的溶出，溶出度測(cè)定結(jié)果表明，樣品的溶出速率較快，能起到快速釋藥的作用。采用濕法制粒壓片法，制得的素片硬度大，有利于包衣的進(jìn)行，同時(shí)也避免儲(chǔ)存過程中出現(xiàn)裂片等現(xiàn)象。對(duì)加有抗氧劑的素片進(jìn)行包衣技術(shù)處理，影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的考察結(jié)果表明，包衣片減少了間苯三酚與空氣的接觸，提高

7、了藥物的穩(wěn)定性。
　　 3、由于目前國(guó)內(nèi)口服凍干制劑的發(fā)展還不太成熟，實(shí)驗(yàn)中對(duì)間苯三酚口服凍干制劑進(jìn)行了初步研究。處方篩選方面，主要對(duì)凍干保護(hù)劑的選擇進(jìn)行了一定探討，保證了樣品的外觀及成型性。對(duì)凍干制劑性狀和凍干工藝起重要作用的另一影響因素是凍干模具的選擇，實(shí)驗(yàn)從凍干接觸面積和凍干厚度進(jìn)行了初步研究。在一定限度范圍內(nèi)，增大接觸面積并減小分裝厚度有利于縮短凍干時(shí)間。但不同凍干劑型，對(duì)凍干模具接觸面積和厚度的選擇不同，凍干工藝也有所

8、不同，在今后研究中，可根據(jù)不同的凍干制劑要求對(duì)處方、凍干模具及凍干工藝的參數(shù)設(shè)定進(jìn)行選擇，以保證凍干制劑性狀，縮短凍干時(shí)間，優(yōu)化凍干工藝，提高凍干效率。
　　 結(jié)論:
　　 1、本實(shí)驗(yàn)采用加入抗氧劑、進(jìn)行薄膜包衣的方法，有效地解決了制備間苯三酚口服劑型所面臨的困難，所制得的間苯三酚薄膜衣片是一種性質(zhì)穩(wěn)定、服用方便的間苯三酚口服劑型。
　　 2、對(duì)間苯三酚凍干口服制劑凍干影響因素的初步探究結(jié)果可知，處方、凍干工藝的