多烯紫杉醇口服膠束的研究.pdf

1、多烯紫杉醇(docetaxel，DTX)，為紫杉醇類第二代人工合成藥物，臨床用于乳腺癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌等多種癌癥，單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥均有顯著效果。但難溶于水、半衰期短及毒性大等缺點(diǎn)限制了DTX在臨床上的應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)外市售的DTX注射液如泰索帝(taxotere(@))，是將DTX溶解于吐溫-80中，該制劑臨床用藥不方便，安全性低。口服給藥可提高患者的順應(yīng)性，但低的水溶解度和作為P-糖蛋白(P-gp)底物胃腸道對(duì)其的外排

2、作用，使DTX的口服生物利用度非常低。
　　本文用殼寡糖-硬脂酸(CSO-SA)、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol1000 succinate,TPGS)和mPEG-PLA制備了DTX的口服混合膠束。選擇薄膜分散法制備了mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX膠束并與mPEG-PLA/TPGS/DTX膠束作對(duì)比。以載藥量、包封率、藥物濃度、藥物沉降率和Zeta電

3、位為指標(biāo)，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)考察了CSO-SA用量、投藥量、水化體積、mPEG-PLA∶TPGS比例、溫度、水化方法等因素對(duì)載藥膠束的影響，以此為基礎(chǔ)，采用正交設(shè)計(jì)法進(jìn)一步篩選優(yōu)化處方。得到的最優(yōu)處方進(jìn)行載藥量、包封率、zeta電位和粒徑測(cè)定。用芘熒光探針法測(cè)定臨界膠束濃度?；旌夏z束能夠在胃腸液中保持穩(wěn)定，具有較強(qiáng)的抗稀釋能力。為了更好地模擬口服藥物進(jìn)入體內(nèi)后的環(huán)境，體外釋放選用了人工胃腸液作為釋放介質(zhì)，并用pH7.4的PBS緩沖液模擬血液

4、環(huán)境，研究制劑的釋放特性。并進(jìn)行大鼠藥動(dòng)學(xué)研究制劑的吸收情況。
　　得到最優(yōu)處方為:mPEG-PLA∶TPGS=2∶1(總量30mg)，CSO-SA用量10mg，DTX的投藥量為10mg，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度為40℃，水化方法為60℃水化液室溫渦旋水化法。最優(yōu)處方的載藥量和包封率分別為19.42％和96.0％;制備的膠束呈球形且無(wú)粘連，平均粒徑為34.9nm，表面電位為29.8mV。制劑粒徑在人工胃液、人工腸液變化緩慢，mPEG-PLA/

5、TPGS/CSO-SA的臨界膠束濃度為2.11×10-5M，mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合膠束能夠在胃腸液中保持穩(wěn)定，具有較強(qiáng)的抗稀釋能力。mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合膠束在人工胃腸液及pH7.4PBS緩沖液中均表現(xiàn)出一定的緩釋性，這有助于保護(hù)DTX在胃腸道免受破壞。
　　在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究中，采用高效液相色譜法檢測(cè)了大鼠血漿中DTX的含量，用DAS2.0軟件處理數(shù)據(jù)，求算藥物動(dòng)