Corey內(nèi)酯二醇合成工藝的改進(jìn)及其在前列素類藥物合成中的應(yīng)用.pdf

1、前列腺素(prostaglandins,簡寫為:PGs)是一類重要的具有多重生物活性的內(nèi)源性天然產(chǎn)物;對呼吸系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)及血小板的聚集都有一定影響;也具有抗病毒、催眠、抗炎及抗腫瘤活性。作為天然的內(nèi)源性產(chǎn)物,PGs對人體的毒性比較小,微量的時侯就可以發(fā)揮出各種生理作用。因此,在化學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及生物學(xué)方面引起了廣泛關(guān)注。天然的前列腺素類化合物來源少,其化學(xué)合成具有重要意義。Corey內(nèi)酯二醇及其衍生物作為合成各類PGs的通用

2、中間體,也具有重要的研究價值。因此本文研究了前列腺素類藥物全合成的通用中間體——Corey內(nèi)酯二醇的合成,并以此為基礎(chǔ)對前列素類藥物中的魯比前列酮和拉坦前列素為目標(biāo)化合物進(jìn)行合成研究。論文內(nèi)容主要包括:
　　一、以二聚環(huán)戊二烯為原料,經(jīng)過解聚、環(huán)化、脫氯、拆分、氧化、Prins反應(yīng)、水解等步驟合成 Corey內(nèi)酯二醇---(1S,5R,6R,7R)-6-羥甲基-7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮,總產(chǎn)率可達(dá)12.1％。

3、
　　二、以2,5-降冰片二烯為原料,經(jīng) Prins反應(yīng)、Jones氧化、加成、氧化、水解、拆分、酯化、還原等步驟合成 Corey內(nèi)酯二醇,合成路線總產(chǎn)率為3.65％。若用一鍋煮法使化合物12直接合成出化合物6-羧基-7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(14),整個合成路線總產(chǎn)率可以提高為6.42％。
　　三、以 Corey內(nèi)酯二醇為原料,用TBDMSCl保護(hù)伯羥基、用芐基氯甲基醚保護(hù)仲羥基、脫去 TBDMS保護(hù)

4、、伯羥基氧化、Witting反應(yīng)等步驟,合成了兩個制備魯比前列酮藥物的中間體(1S,5R,6R,7R)-6-(1-烯-3-氧代辛基)-7-芐氧甲氧基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(23)和(1S,5R,6R,7R)-6-(1-烯-4,4-二氟-3-氧代辛基)-7-芐氧甲氧基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(24)。以化合物24為目標(biāo)的整個合成路線總產(chǎn)率可達(dá)到22％,以化合物23為目標(biāo)的總合成路線的產(chǎn)率可達(dá)到46.6％。

5、r>　　四、以(1S,5R,6R,7R)-6-甲氧甲?；?7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(或(1S,5R,6R,7R)-6-乙氧甲酰基-7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.70]辛-3-酮)為原料,經(jīng)羥基保護(hù)、還原、氧化、Witting反應(yīng)、羰基還原、烯烴還原、羥基保護(hù)、羰基還原等步驟,合成了兩個制備拉坦前列素藥物的中間體(1S,5R,6R,7R)-3-羥基-6-(3-甲氧甲氧基-4-芐基丁基)-7-甲氧甲氧基-2-氧雜雙環(huán)