醇腈酶催化法在手性藥物合成中的應用.pdf

1、光學活性氰醇是一類重要的合成中間體，可用于天然產物、手性藥物和生理活性化合物的立體合成。而普遍存在于高等植物體內的醇腈酶(Oxynitrilase)能夠催化HCN對C=O的不對稱加成合成光學活性氰醇。深入探討這環(huán)境友好的酶反應方法學及其在藥物分子合成中的應用是本論文的研究目標。
　　 論文研究了微水相體系中苦杏仁醇腈酶特制酶粉(Almond meal)催化HCN對多取代苯甲醛的對映選擇性加成合成手性(R)-氰醇。通過實驗和理論上

2、的探索證實了吸電子取代基有利于活化醛羰基，HCN對C=O的加成容易進行。強吸電子基團(NO2-)使得醛羰基活潑性過高導致非酶加成反應占主導地位，產物氰醇產率高(>90％)而光學純度(ee％)低(≤13.5％)。吸電子能力相對較弱的基團(Cl-、Br-、OH-)取代的苯甲醛，其加成產物氰醇的光學純度大大提高(ee達79.3％)，且有較高的產率(高達90.3％)。
　　 在對苦杏仁醇腈酶微水相反應體系研究的基礎上，采集了另一酶活較高

3、的枇杷Loquat(Eriobotrya L.)仁醇腈酶，將其和苦杏仁醇腈酶應用到降壓藥光學活性(S)-丁呋洛爾的合成中。實驗從自制的苯并呋喃環(huán)醛出發(fā)，首次采用酶催化反應與化學反應結合的方法不對稱合成了(S)-丁呋洛爾，產物光學純度較高(71％ee)，4步反應總產率23.3％，為丁呋洛爾的合成開辟了新的途徑。兩種醇腈酶對底物醛均能發(fā)揮催化活性，是整個合成過程中建立手性的關鍵步驟。
　　 論文進一步篩選了桃仁(peach)、黑布林

4、果仁(black plum)和蘋果籽仁(apple)醇腈酶，并進行了擬腎上腺素類藥物的合成試探。通過這三種酶與苦杏仁醇腈酶和枇杷仁醇腈酶催化底物2-萘甲醛轉氰化能力的比較，發(fā)現(xiàn)苦杏仁醇腈酶催化效果最好，獲得了68％的產率和88.3％ee。產物氰醇直接制備成O-保護衍生物，后經3步化學反應轉化為(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇，4步反應總產率47％，產物光學活性完全保留，ee值達88.0％。
　　 腎上腺素類

5、藥物分子中通常含有苯乙胺結構，可以方便地從氰基轉化。論文通過分析去氧腎上腺素的分子結構，選擇間羥基苯甲醛為原料，設計合成路線。對酚羥基的保護基團進行了篩選，結果表明甲基保護的底物醛酶反應活性最高(59.8％產率)。以苦杏仁醇腈酶催化間甲氧基苯甲醛發(fā)生轉氰反應，光學活性產物氰醇O-保護衍生物經還原、甲?；?、還原、脫保護基4步反應轉化為去氧腎上腺素，各步反應均保留了較好的立體選擇性。
　　 本文深入探討了微水相體系中苯甲醛苯環(huán)上不同