Cu催化不對稱硅氫化制備手性二芳基醇及N-芳基β-氨基酸酯.pdf

1、催化不對稱還原是制備具有光學(xué)活性的二芳基醇和N-芳基β-氨基酸衍生物的最有效方法之一,它們是合成一些結(jié)構(gòu)有意義或有生物活性化合物的重要中間體,如抗阻胺藥物(R)-orphenadrine和(S)-neobenodine以及抗腫瘤藥物紫杉醇(Taxol)等。銅催化不對稱硅氫化還原二芳基酮以及β-脫氫氨基酸酯因采用非貴金屬催化劑,反應(yīng)條件溫和及技術(shù)簡單等特點,近年來得到了學(xué)術(shù)界關(guān)注。
　　 本文以Cu(Ⅱ)/手性聯(lián)吡啶雙膦配體P-P

2、hos/硅烷為催化體系,重點開展了以下幾方面工作:
　　 (1)合成了18個鄰位取代的二芳基酮、5個芳雜基芳基酮以及6個N-芳基β-脫氫氨基酸酯類底物,并經(jīng)1H NMR、13C NMR及HRMS等確認結(jié)構(gòu)；同時還合成了對應(yīng)于上述底物以及商品化底物還原產(chǎn)物的共39個消旋體,經(jīng)1H NMR、13C NMR及HRMS等確認結(jié)構(gòu)并建立了各消旋體的手性分析條件。
　　 (2)發(fā)展經(jīng)濟、實用且高效的催化體系是本論文的研究重點。我們

3、從銅鹽前體、手性配體、硅烷結(jié)構(gòu)、溫度、溶劑和添加劑等幾個方面對催化體系進行了系統(tǒng)研究。以空氣穩(wěn)定且價格較低的Cu(OAc)2·H2O替代了原有體系中對空氣和水較為敏感的CuF2,以一種經(jīng)濟而穩(wěn)定的有機硅工業(yè)鏈的副產(chǎn)品PMHS(polymethylhydrosiloxane)替代原體系的PhSiH3作還原劑,通過添加一定量的有機堿t-BuONa和醇t-BuOH作助劑,在空氣氣氛下形成了高效且實用的Cu(OAc)2·H2O/(S)-Xy1-

4、P-Phos/PMHS不對稱硅氫化還原體系。
　　 (3)將發(fā)展的空氣穩(wěn)定的Cu(OAc)2·H2O/(S)-Xy1-P-Phos/PMHS體系應(yīng)用于非對稱二芳基酮的催化不對稱硅氫化還原。發(fā)現(xiàn)在酮羰基一側(cè)的苯環(huán)鄰位引入Cl或Br作為不對稱誘導(dǎo)可顯著提高反應(yīng)的對映選擇性,據(jù)此設(shè)計并合成了一系列結(jié)構(gòu)各異的鄰Cl或鄰Br取代的非對稱二芳基酮和芳基雜芳環(huán)酮,對其進行硅氫化還原得到的大多數(shù)產(chǎn)物的ee值大于90％,部分產(chǎn)物的光學(xué)純度達96％

5、,而產(chǎn)物中的Cl和Br可以方便地脫保護離去,很好地解決了不對稱氫化、硅氫化還原對位和間位取代的二芳基酮反應(yīng)對映選擇性低的難題,為合成各種手性二芳基醇提供了一種高效且經(jīng)濟實用的新途徑。
　　 (4)將Cu催化不對稱硅氫化制備手性二芳基醇這一方法成功地應(yīng)用于手性抗阻胺藥物(R)-orphenadrine和(S)-neobenodine的高效合成,拓展了所發(fā)展的方法學(xué)的應(yīng)用范圍,現(xiàn)有催化體系因活性高、對映選擇性好、空氣穩(wěn)定、經(jīng)濟實用、