基于NMR的磷霉素類藥物的質(zhì)量控制.pdf

1、磷霉素（fosfomycin，F(xiàn)OM)是一種毒副作用較小的新型廣譜抗菌素，對大多數(shù)的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌具有殺滅作用?，F(xiàn)多以人工合成方法制造。磷霉素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與磷酸烯醇丙酮酸（PEP）的結(jié)構(gòu)類似，而PEP是合成細(xì)菌細(xì)胞壁的中間產(chǎn)物，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成的第一步，從而達(dá)到殺死細(xì)菌的效果。磷霉素特異的抗菌機(jī)制使得與其他的抗菌藥聯(lián)用無交叉耐藥性，無拮抗作用并呈現(xiàn)協(xié)同作用，所以在臨床上的運(yùn)用非常廣泛。
　　磷霉素的化學(xué)結(jié)

2、構(gòu)為左旋順1，2—環(huán)氧丙基磷酸，環(huán)氧鍵易開環(huán)生成二醇物，得到同分異構(gòu)體（1R，2R）（1,2-二羥丙基）磷酸和（1S，2S）（1,2-二羥丙基）磷酸（稱為雜質(zhì)A）是磷霉素類藥物中需要控制的雜質(zhì)。這些雜質(zhì)具有化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單，極性強(qiáng)等理化性質(zhì)，它們在大于220nm處無紫外-可見光吸收，用一般的直接氣相色譜法或紫外檢測反相高效液相色譜法直接分離測定均有困難。隨著社會經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，人們對于用藥安全性的問題更加的重視，所以對于磷霉素類藥物的質(zhì)量控

3、制也是藥學(xué)工作者最根本的任務(wù)。而分析儀器的不斷發(fā)展，使得磷霉素類藥物的分析方法也是千變?nèi)f化。
　　NMR定量分析法是集定量和定性于一體的技術(shù)，在藥物分析中的應(yīng)用得到很大的提高，與其他方法相比，具有快速、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)等特點(diǎn)。NMR定量是通過特征吸收峰的峰面積來實(shí)現(xiàn)定量分析，只要所測化合物中有一個(gè)或兩個(gè)特征性比較強(qiáng)的吸收峰，即可進(jìn)行定量分析。磷霉素類藥物中的磷霉素及其雜質(zhì)A都只包含一個(gè)磷原子，核磁峰比較單一，比較有特異性，與1H-N

4、MR相比較，31P-NMR能夠避免其他復(fù)雜基質(zhì)的影響。外標(biāo)法定量測定時(shí)只需單獨(dú)用標(biāo)準(zhǔn)品作一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，再根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線來計(jì)算樣品含量。
　　本論文采用31P-NMR外標(biāo)法同時(shí)測定磷霉素鈣和磷霉素鈉藥物中有效成分磷霉素的含量和雜質(zhì) A的含量。外標(biāo)絕對測定法測定含量時(shí)，選用化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的三甲基磷酸酯做為外標(biāo)試劑，外標(biāo)試劑被均勻的注射到毛細(xì)管中，毛細(xì)管同軸插入到核磁管中進(jìn)行每一次的31P-NMR實(shí)驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)品是磷霉素鈣，相比于磷霉素鈉易吸潮