抗骨質(zhì)疏松藥物的開(kāi)發(fā)與質(zhì)量控制.pdf

1、骨質(zhì)疏松(osteoporosis)是一種以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的系統(tǒng)性、全身性的骨骼疾病，多發(fā)于老年人和絕經(jīng)后婦女。開(kāi)發(fā)研究用于骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療的藥物對(duì)人類(lèi)的身體健康和生活質(zhì)量具有重大意義。本文合成了第三代BP藥物-唑來(lái)膦酸，設(shè)計(jì)合成了新的具有嘌呤雜環(huán)取代基的BP化合物；并研究了它們的體外抑制羥磷灰石溶解的活性，合成了既能降低骨的吸收又能刺激骨的形成的具有雙重機(jī)制的新型抗骨質(zhì)疏松癥藥物-

2、雷尼酸鍶，研究了雙膦酸(BP)類(lèi)藥物及雷尼酸鍶的質(zhì)量，建立了新的BP類(lèi)藥物色譜分析平臺(tái)。 BP類(lèi)藥物作為高效骨吸收抑制劑，在預(yù)防和治療各種骨代謝性疾病上發(fā)揮了重要作用，但臨床長(zhǎng)期使用都存在一定的毒副作用。第一代以Etidronate為代表的BP藥物，與P-C-P相連的R取代基為直鏈烷烴，具有抑制鈣化作用，長(zhǎng)期使用可干擾骨的形成，有導(dǎo)致軟骨癥或誘發(fā)骨折的危險(xiǎn)；第二代BP藥物在側(cè)鏈上引入氨基，其作用強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，使用劑量減少，抑制骨

3、鈣化作用較小，但在注射部位仍然易產(chǎn)生局部組織壞死、血栓性靜脈炎等不良反應(yīng)；第三代BP類(lèi)藥物在結(jié)構(gòu)中引入雜環(huán)，其作用進(jìn)一步加強(qiáng)，臨床使用劑量?jī)H1～4mg，其對(duì)骨鈣化作用幾無(wú)影響，不會(huì)引起軟骨癥，然而，該類(lèi)藥物對(duì)腎臟均有不同程度的影響。唑來(lái)膦酸是含有咪唑雜環(huán)類(lèi)的第三代BP類(lèi)藥物，臨床前研究證明唑來(lái)膦酸比其它BP藥物更有效，且腎毒性較低，可以直接短時(shí)(15min)靜脈輸注給藥。 BP藥物的QSAR研究表明BP的側(cè)鏈性質(zhì)既是影響B(tài)P的活

4、性又是引起毒性的主要原因。隨著取代基側(cè)鏈的延長(zhǎng)，BP的活性增強(qiáng)；取代基引入N原子可進(jìn)一步增加其活性[1～2]。用雜環(huán)對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，會(huì)使藥物的生物活性進(jìn)一步加強(qiáng)，毒性更低[3]。在文獻(xiàn)報(bào)道的BP分子結(jié)構(gòu)中環(huán)狀結(jié)構(gòu)側(cè)鏈多為芳香環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)及少量稠環(huán)，但含腺嘌呤惻鏈的BP鹽化合物至今未見(jiàn)報(bào)道。腺嘌呤是由含4個(gè)N原子的稠雜環(huán)嘌呤及6位側(cè)鏈氨基組成，腺嘌呤自身即具有生物活性，本課題設(shè)計(jì)合成以腺嘌呤為R側(cè)鏈取代基的BP化合物，在雜環(huán)

5、9位連接烷酸，然后將其膦酸化而得到含腺嘌呤側(cè)鏈的新BP化合物。 BP類(lèi)藥物極性都較強(qiáng)，在反相色譜柱上難以保留，且大多數(shù)該類(lèi)化合物無(wú)可檢測(cè)的生色團(tuán)，無(wú)法直接應(yīng)用常規(guī)的紫外檢測(cè)器或熒光檢測(cè)器測(cè)定。BP類(lèi)藥物難揮發(fā)，不能采用氣相色譜法測(cè)定。雖有報(bào)道采用色譜分析方法測(cè)定少數(shù)BP藥物的含量，但操作步驟繁瑣、儀器設(shè)備復(fù)雜，且無(wú)法同時(shí)測(cè)定不保留、無(wú)生色團(tuán)的有關(guān)物質(zhì)(包括合成過(guò)程中的有機(jī)弱酸、亞磷酸及氧化分解可能產(chǎn)生的磷酸鹽等)，難以滿足該類(lèi)藥