藥物臨床試驗(yàn)運(yùn)行及質(zhì)量控制

1、藥物臨床試驗(yàn)運(yùn)行及質(zhì)量控制,陽(yáng)國(guó)平中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心,概述,藥品注冊(cè)——安全、有效、可控——藥物臨床研究——GCP——倫理、科學(xué)、完整真實(shí)——規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)化 為達(dá)到GCP的要求所要采取的措施：資格（機(jī)構(gòu)、人員）制度（人員職責(zé)、工作要求）規(guī)范（技術(shù)性要求）SOP（工作程序，操作程序）急救預(yù)案質(zhì)控：多方面、多環(huán)節(jié)質(zhì)控 （專業(yè)質(zhì)控，醫(yī)院機(jī)構(gòu)管理部門質(zhì)控，監(jiān)查，稽查，視察）,基本運(yùn)行程序,承接項(xiàng)目方案制定倫理

2、審批試驗(yàn)藥物、資料等的準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物、資料等接收試驗(yàn)啟動(dòng)受試者篩選、入組、試驗(yàn)藥物的發(fā)放、治療、隨訪試驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)分析總結(jié),項(xiàng)目承接,項(xiàng)目來(lái)源：注冊(cè)申請(qǐng)人直接申請(qǐng)CRO公司申請(qǐng)牽頭單位委托其他項(xiàng)目類別：國(guó)內(nèi)多中心、國(guó)際多中心、單中心Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，驗(yàn)證性試驗(yàn)，生物等效,項(xiàng)目承接,需要的資料和了解的信息：臨床批件研究者手冊(cè)初步試驗(yàn)方案能按GMP要求生產(chǎn)試驗(yàn)藥物的證明組長(zhǎng)單位初步的試驗(yàn)費(fèi)用預(yù)

3、計(jì)完成的病例數(shù)預(yù)計(jì)完成的時(shí)限,項(xiàng)目承接,需要考慮的因素：試驗(yàn)藥物和試驗(yàn)方案的風(fēng)險(xiǎn)本專業(yè)病源、病種能否滿足要求本專業(yè)是否有足夠的人員和時(shí)間來(lái)完成該項(xiàng)試驗(yàn)試驗(yàn)費(fèi)用是否合理申辦方的信譽(yù)度和工作能力各中心是否有良好的協(xié)作精神,項(xiàng)目承接,工作程序：專業(yè)擬同意機(jī)構(gòu)擬同意專業(yè)同意機(jī)構(gòu)同意簽署合同,項(xiàng)目承接,簽署合同應(yīng)注意的地方：申辦應(yīng)承擔(dān)的職責(zé):出錢、出力、質(zhì)控、提供相關(guān)資料等申辦方承擔(dān)脫落病例的費(fèi)用 承擔(dān)監(jiān)查任務(wù) （必

4、須有專職、專業(yè)的監(jiān)查員）如發(fā)生因申辦方的試驗(yàn)藥物或研究方案所需的診斷檢查引起的不良事件并對(duì)受試者造成傷害的國(guó)際多中心：英文合同，中國(guó)法律拒絕格式合同合同簽字、蓋章專業(yè)簽字機(jī)構(gòu)簽字、蓋章,方案制定,試驗(yàn)方案的制定程序：研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施 國(guó)際多中心試驗(yàn)方案,方案制定,方案制定前必須考慮的因素：試驗(yàn)的目的（探索性、確證性、驗(yàn)證性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、生物等效……）試驗(yàn)分期試

5、驗(yàn)藥物的安全性、用法、用量等目標(biāo)適應(yīng)癥、目標(biāo)人群制定試驗(yàn)方案的原則：科學(xué)性（隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)）倫理性可操作性高效性,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),對(duì)照的類型：空白對(duì)照安慰劑對(duì)照陽(yáng)性藥物劑量對(duì)照,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照：目的：克服研究者、受試者、參與評(píng)價(jià)療效和安全性的工作人員等由于心理因素所形成的偏倚 要求：雙盲,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)：能可靠地證明受試藥物的療效可檢測(cè)受試藥的“絕對(duì)”有效性和安全性

6、具有較高的效率，只需要較小的樣本量能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照的缺點(diǎn)：倫理學(xué)方面 可能中途退出試驗(yàn)，影響試驗(yàn)質(zhì)量 研究人群無(wú)代表性，試驗(yàn)結(jié)果的通用性就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照的適應(yīng)范圍：安慰劑對(duì)照不用于急性、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者，常用于輕癥或功能性疾病的患者 一種新藥用于尚無(wú)已知有效藥物可以治療的疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí) 加強(qiáng)倫理性，可以對(duì)每個(gè)受試者

7、都給予一種標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 Ⅰ期耐受性試驗(yàn),方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽(yáng)性藥對(duì)照比較的類型優(yōu)效性檢驗(yàn)等效性檢驗(yàn)非劣效性檢驗(yàn),方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽(yáng)性藥物對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)：符合倫理性，能減少由于缺乏藥物作用而退出的受試者 當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果表明受試藥優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥，那么，基于對(duì)陽(yáng)性對(duì)照藥療效和安全性方面的認(rèn)識(shí)，則更能肯定受試藥的療效和安全性,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽(yáng)性藥物對(duì)照的缺點(diǎn)：需要較大的樣本量，才能檢出兩藥之間的差別不能檢測(cè)受試藥的“絕對(duì)”有

8、效性和安全性,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽(yáng)性藥物的選擇（同類可比，公認(rèn)有效）國(guó)家正式批準(zhǔn)上市（國(guó)際多中心除外）應(yīng)用廣泛、安全性及療效確切 首先選擇作用機(jī)制相同的產(chǎn)品其次選擇作用機(jī)制類似的品種最后選擇治療相同適應(yīng)癥的品種,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),控制偏倚的手段：隨機(jī)化，盲法,方案制定－試驗(yàn)設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)類型：對(duì)照類型平行－交叉－析因－序貫雙盲－單盲－開(kāi)放隨機(jī)化方法（中心隨機(jī)，分層隨機(jī)，區(qū)組隨機(jī)）單中心－多中心,方案制定,試驗(yàn)方案的內(nèi)

9、容:23項(xiàng)——核心項(xiàng)目題目目的、背景設(shè)計(jì)的類型研究對(duì)象：受試者（入選、排除、剔除）試驗(yàn)例數(shù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃研究藥物及用法用量等療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)倫理學(xué)要求研究時(shí)間研究單位參考文獻(xiàn),方案制定,試驗(yàn)題目； 體現(xiàn)藥物體現(xiàn)適應(yīng)癥體現(xiàn)試驗(yàn)基本設(shè)計(jì)體現(xiàn)試驗(yàn)分期體現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康陌⒌赂ｍf酯膠囊治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效和安全性研究 一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、陽(yáng)性藥物對(duì)照、平行組試驗(yàn)，比較一天一次復(fù)方貝那普利10mg加氫

10、氯塞嗪12.5mg與單用貝那普利10mg一天一次在貝那普利10mg控制不良的輕到中度中國(guó)原發(fā)性高血壓患者中治療8周后舒張壓的療效及安全性,方案制定,（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件遮光：指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無(wú)色透明、半透明容器密閉：指容器密閉，以防塵土及異物進(jìn)入；密封：指容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)及異物進(jìn)入熔封或嚴(yán)封：指將容器密封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入

11、并防止污染陰涼處：指不超過(guò)20℃冷處：指2—10℃常溫：指10－30℃相對(duì)濕度：45－75％,知情同意書(shū)制定,自愿的，可隨時(shí)退出試驗(yàn)保護(hù)受試者的隱私試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)的過(guò)程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別語(yǔ)言非技術(shù)，一般受試者可以明白試驗(yàn)期間受試者可隨時(shí)了解與其有關(guān)的信息資料如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償研究者的姓名、聯(lián)系方式一式兩份,倫理審

12、批,須向倫理委員提交的資料：臨床試驗(yàn)批件臨床試驗(yàn)方案或方案的修改受試者知情同意書(shū)或知情同意書(shū)的修改病例報(bào)告表試驗(yàn)藥物的藥檢報(bào)告臨床研究者手冊(cè)其他（如招募受試者的廣告、向受試者提供的其他書(shū)面材料等）,倫理審批,工作程序：建立相關(guān)的工作制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程開(kāi)會(huì)時(shí)間（需要時(shí)開(kāi)？定期開(kāi)？）會(huì)議資料（哪些資料？何時(shí)送達(dá)？）投票方式？同意和不同意票數(shù)相等時(shí)咋辦？開(kāi)會(huì)時(shí)法律人員不能來(lái)咋辦？外單位委員沒(méi)來(lái)咋辦？,試驗(yàn)藥物和資料的

13、準(zhǔn)備,申辦方準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物檢驗(yàn)，包括安慰劑設(shè)盲、模擬技術(shù)試驗(yàn)藥物包裝資料的準(zhǔn)備：CRF表的印制知情同意書(shū)的印制原始病歷（門診病歷）的印制日記卡的印制藥物發(fā)放表各種交接表格,試驗(yàn)藥物與資料接收,機(jī)構(gòu)備案資料藥物接收：哪個(gè)部門接收應(yīng)登記哪些內(nèi)容試驗(yàn)藥物批號(hào)與藥檢報(bào)告的一致性藥物保存條件原始運(yùn)輸憑證的保存,試驗(yàn)啟動(dòng),試驗(yàn)方案的培訓(xùn)人員分工試驗(yàn)藥物、資料、材料準(zhǔn)備到位緊急事件、突發(fā)事件預(yù)案首筆試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)支付,

14、篩選受試者,目標(biāo)人群（適應(yīng)癥）、一些入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意書(shū)的簽署：什么時(shí)候進(jìn)行知情同意怎樣才算有充足的時(shí)間考慮讓受試者了解其他的替代療法兒童怎樣進(jìn)行知情同意精神病人怎樣進(jìn)行知情同意緊急情況怎樣知情同意,受試者入組,檢查、檢驗(yàn)（先簡(jiǎn)單后復(fù)雜）其他排除標(biāo)準(zhǔn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)又符合排除標(biāo)準(zhǔn)，且受試者未撤銷知情同意，可以入組基線值的獲得,受試者給藥、治療,隨機(jī)化的實(shí)現(xiàn)用法、用量試驗(yàn)藥物的回收記錄（發(fā)藥記錄、用藥記錄

15、、回收記錄）,受試者的隨訪,流程圖隨訪項(xiàng)目、隨訪方式隨訪時(shí)間時(shí)間窗依從性合并用藥,記錄,沒(méi)有記錄就沒(méi)有發(fā)生各種資料的交接記錄發(fā)藥記錄、回收記錄原始病歷（門診病歷）病歷報(bào)告表（CRF表）檢查、檢驗(yàn)記錄日記卡,不良事件,判斷記錄分析SAE的報(bào)告重要不良事件：指的是除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查異常值的處理

16、有臨床意義的異常實(shí)驗(yàn)室檢查的隨訪,AE與ADR,緊急揭盲,緊急揭盲信封什么情況下緊急揭盲,統(tǒng)計(jì)與總結(jié),收表數(shù)據(jù)錄入盲態(tài)審核數(shù)據(jù)答疑,統(tǒng)計(jì)與總結(jié),數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)集：脫落、剔除、FAS、PPS、SS脫落：未完成臨床試驗(yàn)療程的病例應(yīng)視為脫落，包括病人自行退出（如不愿意繼續(xù)用藥等）及醫(yī)師令其退出，納入FAS集。有一次用藥記錄的，均應(yīng)納入SS集，參加安全性分析剔除 ： 誤診病例 誤納病例（符合排除標(biāo)準(zhǔn)）符合入選標(biāo)準(zhǔn)合格病例入選后

17、未用本試驗(yàn)藥的病例無(wú)治后記錄試驗(yàn)期間受試者使用了本方案關(guān)于伴隨用藥項(xiàng)下規(guī)定避免使用的影響受試藥療效的藥物,統(tǒng)計(jì)與總結(jié),全分析集（FAS)：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。符合方案集(pps)：又稱有效病例、有效樣本、可評(píng)價(jià)病例樣本。是由充分依從于試驗(yàn)方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個(gè)子集安全性數(shù)據(jù)集(ss)：安全性與耐受性評(píng)價(jià)時(shí)

18、，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。,統(tǒng)計(jì)與總結(jié),首次揭盲初步統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告初步總結(jié)報(bào)告總結(jié)會(huì)二次揭盲總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告分中心小結(jié)表,報(bào)告蓋章,專業(yè)負(fù)責(zé)人（PI)簽字核實(shí)總結(jié)報(bào)告數(shù)據(jù)：如本中心病例數(shù)、AE數(shù)、治療有效病例數(shù)等抽查部分病例溯源申辦方經(jīng)費(fèi)支付完全,資料歸檔,按GCP附件要求資料編號(hào)歸檔,質(zhì)量控制,監(jiān)查視察稽查核查內(nèi)部質(zhì)量控制,機(jī)構(gòu)質(zhì)控,知情

19、同意書(shū)：是否每位篩選受試者均簽署知情同意書(shū) 知情同意書(shū)簽署時(shí)間是否在入組之前 知情同意書(shū)是否受試者本人簽署，特殊情況請(qǐng)說(shuō)明 知情同意書(shū)受試者是否留有地址和電話號(hào)碼 研究者是否在知情同意書(shū)上簽名并留電話號(hào)碼 是否交給受試者一份知情同意書(shū),機(jī)構(gòu)質(zhì)控,是否遵循隨機(jī) 試驗(yàn)藥物管理 ：試驗(yàn)藥物是否按要求保存（包括溫度、濕度）試驗(yàn)藥物是否過(guò)期 試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存室是否有溫度、濕度記錄試驗(yàn)藥物發(fā)放是否有記錄 、是否規(guī)范受試者剩余藥物

20、是否回收、是否有記錄,機(jī)構(gòu)質(zhì)控,受試者篩選 ：入組受試者是否合乎入選標(biāo)準(zhǔn)入組受試者是否合乎排除標(biāo)準(zhǔn) 研究過(guò)程 ：給藥是否遵循方案檢驗(yàn)、檢查項(xiàng)目是否按方案要求進(jìn)行檢驗(yàn)、檢查時(shí)間是否按方案要求進(jìn)行 住院受試者給藥是否在住院病歷上有記錄門診受試者給藥在日記卡記錄,機(jī)構(gòu)質(zhì)控,合并用藥 ：合并用藥違背方案合并用藥是否有記錄 合并用藥記錄是否規(guī)范（包括用通用名）不良事件：用藥后是否出現(xiàn)有臨床意義的異常檢驗(yàn)值有臨床意義的異