氨基葡萄糖類藥物質(zhì)量控制的研究.pdf

1、氨基葡萄糖是運用尖端技術(shù)從海洋生物體中提取的純天然單糖,是蛋白多糖的重要組成部分,能用于合成人體中的膠原蛋白,且極易被人體吸收,對人體無毒副作用。臨床上,氨基葡萄糖主要用于治療骨性關(guān)節(jié)炎,其作用機(jī)理是通過強(qiáng)烈刺激軟骨細(xì)胞促進(jìn)人體中的膠原蛋白的合成,不斷修復(fù)已被磨損的關(guān)節(jié)軟骨,生成新的關(guān)節(jié)軟骨和滑膜,從而恢復(fù)關(guān)節(jié)部位的正常生理功能和肌無力功能。同時,其對于長期服用消炎鎮(zhèn)痛類藥物而造成的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的損傷,也具有很好的修復(fù)作用。
　　

2、由于氨基葡萄糖極不穩(wěn)定,所以將其制備成鹽的形式以增加其穩(wěn)定性,國內(nèi)已經(jīng)上市了三種氨基葡萄糖類藥物,分別為鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖氯化鉀(鈉)復(fù)鹽。目前,隨著中國人均收入水平的提高及保健意識的增強(qiáng),氨基葡萄糖類藥物在中國的消費也隨之快速增長,中國已然成為氨基葡萄糖類藥物的最大生產(chǎn)國和最大出口國。然而,國內(nèi)關(guān)于氨基葡萄糖類藥物的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在嚴(yán)重問題?，F(xiàn)階段本品已被納入化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高品種項目,為應(yīng)對藥品安全中日益增

3、多的檢測項目和日漸嚴(yán)格的藥品標(biāo)準(zhǔn),本課題將承擔(dān)氨基葡萄糖類藥物的標(biāo)準(zhǔn)提高工作,對現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核、研究及改進(jìn),以此加強(qiáng)對氨基葡萄糖藥物的監(jiān)督管理和藥品質(zhì)量控制。
　　本研究分為四個部分:
　　1.國家現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)含量測定方法的驗證
　　目前,國內(nèi)外氨基葡萄糖藥物現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)含量測定方法各不相同,歐洲藥典采用電位滴定法,美國藥典采用高效液相色譜法,中國藥典采用比色法。本節(jié)實驗將集中選擇具有代表性的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行復(fù)核,

4、經(jīng)實驗驗證,以上方法都存在一定的缺陷和不足。
　　國內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)含量測定方法存在的不足之處在于:①氨基葡萄糖類藥物原料藥含量測定方法較為落后;②氨基葡萄糖類藥物制劑含量測定方法中色譜分離模式選擇不當(dāng);③氨基葡萄糖類藥物制劑含量測定方法中檢測器選擇不當(dāng),致使我們誤將氨基葡萄糖的成鹽離子錯當(dāng)活性基團(tuán)進(jìn)行測定,說明關(guān)于氨基葡萄糖類藥物的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中含量測定方法存在嚴(yán)重缺陷,不具專屬性。
　　國外現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方法的不足之處在于:美國藥

5、典USP34氨基葡萄糖含量測定方法中采用的流動相體系不適于在195nm波長處檢測,該體系中的共存物質(zhì)在該波長處有無特征紫外吸收,且吸光度高于氨基葡萄糖,使得藥物不能準(zhǔn)確定量。
　　以上情況說明氨基葡萄糖現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)含量測定方法確實存在一定的問題,本節(jié)實驗將對這些方法進(jìn)行復(fù)核、研究及改進(jìn),證實現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中尚存不足之處,為后期建立一套準(zhǔn)確可行的氨基葡萄糖類藥物含量測定方法提供實驗依據(jù)。
　　2.氨基葡萄糖含量測定條件的篩選和優(yōu)化

6、
　　本節(jié)實驗將對擬定的氨基葡萄糖類藥物含量測定方法的色譜條件進(jìn)行篩選和優(yōu)化,包括:色譜柱的選擇、流動相體系的選擇、檢測器的選擇、柱溫的選擇以及溶劑的選擇,并建立了高效液相色譜-紫外檢測分析法(HPLC-UV)和高效液相色譜-示差折光檢測分析法(HPLC-RID)測定氨基葡萄糖類藥物的含量。兩種方法均能對氨基葡萄糖進(jìn)行準(zhǔn)確定量,專屬性強(qiáng)。除檢測器不同外,其他色譜條件均同,主要是采用LunaNH2柱(250x4.6mm,5μm,美國

7、Phenomenex公司)作為分析色譜柱,流動相為磷酸銨緩沖液(取磷酸1.0mL,加水2000mL,用氨試液調(diào)節(jié)PH至7.5)-乙腈(45:55),流速0.6mL/min,柱溫35℃,進(jìn)樣量20μL。
　　3.氨基葡萄糖含量測定方法學(xué)研究及樣品測定
　　對已建立的兩種測定氨基葡萄糖類藥物含量的方法分別進(jìn)行方法學(xué)考察,以此判定兩種方法的準(zhǔn)確性和適用性。結(jié)果顯示,HPLC-UV法和HPLC-RID法測定氨基葡萄糖含量的方法學(xué)資料

8、中各項指標(biāo)考察結(jié)果均符合規(guī)定,在不苛求靈敏度的條件下,兩個方法都可滿足氨基葡萄糖類藥物的含量測定,均可適用于測定氨基葡萄糖類藥物的原料藥及其制劑,且尤以HPLC-RID法作為氨基葡萄糖類藥物的含量測定方法具有更高的精密度、回收率和更低的定量下限。
　　4.國家現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中其他項目研究及改進(jìn)
　　本節(jié)實驗對氨基葡萄糖類藥物的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除含量測定項以外的各項內(nèi)容進(jìn)行復(fù)核、研究及改進(jìn),其他檢測項目包括:鑒別、硫酸鹽含量、有關(guān)物