L-谷氨酸-L-亮氨酸無規(guī)共聚肽的合成、pH響應(yīng)性及其應(yīng)用.pdf

1、聚氨基酸（又稱聚肽）具有與天然蛋白質(zhì)相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有很好的生物相容性，生物可降解性，可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。在眾多聚肽合成方法中，N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐(NCA)開環(huán)聚合法以其簡單、高效的優(yōu)勢最為常用。
　　本文首先通過三光氣法合成了L-谷氨酸-γ-芐酯(BLG)NCA、L-亮氨酸(Leu)NCA和N-ε-芐氧羰基-L-賴氨酸(BLL) NCA;通過Leuchs法合成肌氨酸(Sar)NCA和Nim-2，4-二硝基苯基-L-組氨酸N

2、CA鹽酸鹽。
　　用芐胺引發(fā)不同比例的BLG NCA和Leu NCA開環(huán)共聚合，得到無規(guī)共聚物。聚合物組成比與投料比相同，分子量分布較窄。脫去芐基保護，得到不同組成比例的L-谷氨酸(Glu)和L-亮氨酸無規(guī)共聚物[poly(Glu-r-Leu)s]。研究共聚肽的組成與pH值響應(yīng)相轉(zhuǎn)變的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)隨著Leu含量增加，共聚肽相轉(zhuǎn)變pH值增加，在pH=7.4的緩沖溶液中的粒徑增大。其中Leu含量60％的樣品在pH7.0至4.3范圍內(nèi)

3、發(fā)生相轉(zhuǎn)變，與細胞生理pH值變化范圍相同，濁點pH值為5.8，pH7.4時粒徑約44nm。該成果有望應(yīng)用于pH響應(yīng)的藥物/基因可控釋放領(lǐng)域。
　　通過芐胺引發(fā)NCA開環(huán)聚合和順序投料法及脫保護反應(yīng)，合成了poly(Glu-r-Leu)與肌氨酸的嵌段共聚物。該嵌段共聚肽可在緩沖溶液中進行自組裝，形成以poly(Glu-r-Leu)為兩親性核和聚肌氨酸為親水性殼的膠束。該膠束具有pH響應(yīng)形貌變化行為，即在pH8.0時，共聚肽形成球狀膠

4、束，在pH5.0時，共聚肽轉(zhuǎn)變?yōu)槿湎x狀結(jié)構(gòu)。
　　用芐胺引發(fā)NCA開環(huán)共聚合及脫保護反應(yīng)得到不同比例的L-谷氨酸/L-亮氨酸/L-組氨酸三元無規(guī)共聚肽[poly(Glu-r-Leu-r-His)s]。研究了poly(Glu-r-Leu)s和poly(Glu-r-Leu-r-His)s的pH響應(yīng)溶血行為。結(jié)果表明在發(fā)生親疏水性轉(zhuǎn)變時，兩者均不具有溶血效果。
　　通過正己胺引發(fā)NCA開環(huán)聚合和順序投料法合成了BLL/肌氨酸嵌段共

5、聚物，產(chǎn)物分子量分布窄，組成可控;通過酰胺化反應(yīng)在聚肌氨酸一端修飾偶氮苯;最后脫去賴氨酸的芐氧羰基保護。成功合成了端基偶氮修飾的賴氨酸/肌氨酸嵌段共聚物。該課題是我們與本校王幽香老師組合作項目，王老師組將其用于基因傳遞，證明具有很好的生物效果，符合預(yù)期設(shè)計。
　　本文工作的意義在于通過一種具有大規(guī)模應(yīng)用前景的化學(xué)方法合成了與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的天然氨基酸共聚物，并調(diào)控其比例;研究其物理化學(xué)性質(zhì)，尤其是pH響應(yīng)性，為將來的應(yīng)用積累數(shù)據(jù)。