血管性血友病因子和GPIbα相互作用的分子動力學(xué)模擬.pdf

1、血栓癥（thrombosis），如中風(fēng)和急性心肌梗塞，嚴(yán)重危害人類健康。動脈血栓形成是由多種因素共同調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，包括血小板在破損血管壁處的初始粘附、血小板的穩(wěn)定粘附、以及血小板聚集等三個重要階段，但其微觀過程以及調(diào)控因素尚不明晰。因此，本文利用全原子模型和分子動力學(xué)（Moleculardynamics，MD）模擬方法，結(jié)合MM-PBSA（molecularmechanics-Poisson-Boltzmannsurfacearea，

2、分子力學(xué)-泊松-玻爾茲曼方程-表面積計算）自由能分解，展示初始粘附過程中血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，VWF）與血小板表面糖蛋白受體GPIbα的結(jié)合過程，以闡釋其關(guān)鍵作用力和調(diào)控因素，解析動脈血栓形成過程中血小板初始粘附的分子機(jī)理。
　　本文首先構(gòu)建VWFA1結(jié)構(gòu)域和GPIbα的全原子模型。然后，利用MD模擬方法考察VWFA1結(jié)構(gòu)域與GPIbα復(fù)合物中二者的相互作用細(xì)節(jié)，以及二者在純水和生理鹽水中的結(jié)合

3、過程。最后，利用MM-PBSA自由能分解解析VWFA1結(jié)構(gòu)域和GPIbα結(jié)合的微觀相互作用，并闡明其關(guān)鍵作用力和關(guān)鍵作用位點。
　　動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，水中VWFA1結(jié)構(gòu)域與GPIbα的結(jié)合過程比生理鹽水中更快。靜電勢能表面分析表明，二者在結(jié)合界面上存在電荷相反的區(qū)域，因而靜電相互作用可能是二者結(jié)合的主要驅(qū)動力。進(jìn)而，自由能分解結(jié)果表明，VWFA1結(jié)構(gòu)域與GPIbα的初始結(jié)合由長程的靜電相互作用推動，而最終復(fù)合物的穩(wěn)定形成是由疏水性相

4、互作用維持。結(jié)合自由能分解和殘基作用對分析，確定GPIbα中的E14，E128，D175，D83，E151，D106，D63，E5，D18，E225，D235和VWFA1結(jié)構(gòu)域中的K608，K569，K644，R571，K572，R636，K599是推動初始結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸殘基。而在穩(wěn)定的復(fù)合物形成階段，72％的有利自由能貢獻(xiàn)來自疏水性相互作用，其中氨基酸殘基F199，M239，Y600和F603對于復(fù)合物形成至關(guān)重要。
　　本文