含氮雜環(huán)化合物的多組份反應(yīng)合成及其作為熒光探針的研究.pdf

1、多組份反應(yīng)（Multi-component reactions，MCRs）是指起始原料為三個(gè)或三個(gè)以上、反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有所有原料片斷的反應(yīng)。由于一個(gè)MCRs可形成數(shù)個(gè)甚至十多個(gè)化學(xué)鍵，所以MCRs具有原子經(jīng)濟(jì)性、高效性、總產(chǎn)率高以及其產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性等特點(diǎn)，是符合綠色化學(xué)概念的一種理想反應(yīng)模式。本論文致力于發(fā)展合成氮雜環(huán)化合物的MCRs以及作為表面活性劑臨界膠束濃度(critical micelle concentratio

2、n，CMC)熒光探針的應(yīng)用。論文共分五章。第一章為前言，介紹多組份反應(yīng)和CMC探針的研究背景以及論文的研究意義和目的;第二章為五取代二氫吡咯類化合物的多組份合成;第三章為五取代四氫嘧啶類化合物的多組份反應(yīng)合成及作為熒光探針測定表面活性劑的CMC;第四章為1-烷基-3-芳基馬來酰亞胺類化合物的多組份合成及作為熒光探針測定表面活性劑的CMC;第五章為結(jié)論，綜述論文的研究結(jié)果及意義。
　　第一部分:五取代二氫吡咯類化合物的合成
　

3、　背景與目的:
　　吡咯類化合物是一類重要的具有五元內(nèi)酰胺環(huán)的含氮雜環(huán)化合物，在天然產(chǎn)物中廣泛存在，同時(shí)是重要的化工原料，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、紡織、染料、涂料、化妝品等領(lǐng)域。對吡咯結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾及改造，可以制備出許多具有抗炎、抗腫瘤、抗HIV、抗老年癡呆等多種生物活性的化合物。因此，發(fā)展高效簡單的吡咯環(huán)衍生物合成方法是多種領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本課題組發(fā)展了由丁炔二酸二酯、胺和醛合成五取代二氫吡咯的多組份反應(yīng)，該反應(yīng)反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高。我們

4、還發(fā)現(xiàn)該類化合物可以抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3型(cysteinylaspartate specific proteinas，caspase-3)的活性，可發(fā)展為細(xì)胞凋亡的抑制劑。但該多組份反應(yīng)的底物范圍比較窄，本文通過銅催化擴(kuò)展了底物，使得吡咯環(huán)上各個(gè)位置既可以連接脂肪基又可以連接芳香基，并且根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果闡明了可能的反應(yīng)機(jī)理。
　　方法:
　　利用四組份反應(yīng)，先在A試管中加入3 mL甲醇，再加入丁炔二酸二甲/乙酯和芳

5、香族/脂肪族伯胺后室溫?cái)嚢?0分鐘，在B試管中按順序分別加入伯胺、醛、添加劑水楊酸和催化劑Cu(OAc)2·H2O，試管A和B反應(yīng)液混合，室溫?cái)嚢柽m當(dāng)時(shí)間。反應(yīng)完成后，采用制備薄層色譜法，用石油醚-乙酸乙酯(6∶1-1∶1)作為洗脫劑分離純化得到所需的產(chǎn)品。
　　結(jié)果:
　　(1)摸索了合成五取代二氫吡咯類化合物的最佳反應(yīng)條件。
　　(2)利用四組份反應(yīng)合成了20個(gè)五取代二氫吡咯類化合物。
　　(3)對20個(gè)化合

6、物進(jìn)行了ESI-MS、1H和13C NMR、元素分析、紅外等結(jié)構(gòu)表征。
　　(4)討論了該反應(yīng)可能的機(jī)理。
　　結(jié)論:
　　(1)找到了一種能夠催化五取代二氫吡咯的催化劑（銅離子），它具有高效、低毒、成本低、對環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。
　　(2)發(fā)現(xiàn)添加水楊酸，有利于激活銅離子的催化活性，提高銅離子的催化能力。
　　(3)銅離子催化的五取代二氫吡咯類化合物的多組份反應(yīng)，吡咯環(huán)上R2和R3位連接的脂肪胺和芳香胺能夠任

7、意組合。
　　第二部分:五取代四氫嘧啶的合成及作為表面活性劑臨界膠束濃度熒光探針的研究
　　背景與目的:
　　熒光化合物以其極高的靈敏度、簡單的測定方法在分析領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。傳統(tǒng)的有機(jī)熒光分子在稀溶液中具有很好的發(fā)光性能，但在濃溶液中或固體狀態(tài)時(shí)，發(fā)光減弱甚至消失，這一現(xiàn)象被稱為聚集誘導(dǎo)淬滅效應(yīng)(aggregationcaused quenching，ACQ)，ACQ極大地限制了這些熒光化合物的應(yīng)用范圍。2001年

8、，香港科技大學(xué)唐本忠院士課題組發(fā)現(xiàn)硅雜環(huán)戊二烯(silole)在溶液中不發(fā)光，但聚集時(shí)卻發(fā)光的奇特現(xiàn)象，他們將這個(gè)奇特的現(xiàn)象稱為聚集誘導(dǎo)發(fā)光(aggregation-induced emission，AIE)。AIE現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，從根本上解決了由于ACQ效應(yīng)所導(dǎo)致的應(yīng)用局限性。
　　嘧啶類化合物是一類非常重要的六元氮雜環(huán)化合物，該類化合物除具有廣泛的生物活性外，還被用作重要的合成中間體，一直是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)研究的重點(diǎn)。朱秋華教授

9、近期發(fā)展了一種高效、簡單的選擇性合成新型C-6位未被取代的五取代四氫嘧啶(pentasubstituted tetrahydropyrimidines，THPs)類化合物，并且發(fā)現(xiàn)該類化合物具有很強(qiáng)的AIE性質(zhì)，可作為一類新穎的熒光材料，其應(yīng)用前景廣闊。
　　表面活性劑是指加入少量能使其溶液體系的界面狀態(tài)發(fā)生明顯變化的物質(zhì)。表面活性劑分子結(jié)構(gòu)具有兩親性:一端為親水基團(tuán)，另一端為疏水基團(tuán)，在溶液的表面能定向排列。表面活性劑通常可分為

10、離子型表面活性劑（包括陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑以及兩性表面活性劑）和非離子型表面活性劑。臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）是指隨著濃度的增加，表面活性劑溶液一些物理化學(xué)性質(zhì)（如密度、電導(dǎo)率、表面張力、滲透壓、界面張力等）在某一濃度或某一極狹窄的濃度范圍內(nèi)會(huì)發(fā)生質(zhì)的變化，這個(gè)濃度就叫做臨界膠束濃度。測定CMC的方法主要有:表面張力法、電導(dǎo)率法、光散射法、熒光光譜法。其中，由于熒光

11、光譜法具有高靈敏性、操作簡便、低費(fèi)用等優(yōu)勢，而受到廣泛的關(guān)注。
　　CMC熒光測定法是基于有機(jī)熒光探針在濃度大于CMC的表面活性劑溶液中和在濃度小于CMC的表面活性劑溶液中具有明顯不同的熒光性質(zhì)?？筛鶕?jù)熒光探針在膠束和在溶液中熒光強(qiáng)度的相對強(qiáng)弱，將熒光探針分為兩大類，即Ⅰ型和Ⅱ型探針。Ⅰ型探針為在膠束中的熒光強(qiáng)度比在溶液中的熒光強(qiáng)度強(qiáng)的探針，其對應(yīng)CMC的熒光強(qiáng)度為最弱處的拐點(diǎn)，是turn-off探針。而Ⅱ型探針則為在膠束中的熒光

12、強(qiáng)度比在溶液中的熒光強(qiáng)度弱的探針，其對應(yīng)CMC的熒光強(qiáng)度為最強(qiáng)處的拐點(diǎn)，是turn-on探針，肉眼可視，遠(yuǎn)比Ⅰ型探針靈敏。但報(bào)道的CMC熒光探針均為Ⅰ型。本課題組將THPs發(fā)展成了靈敏可視的Ⅱ型CMC熒光探針，并建立了一種操作簡單、準(zhǔn)確度高的樣品配制方法。本文研究THPs結(jié)構(gòu)對CMC測定值及靈敏度的影響。
　　方法:
　　按本組報(bào)道的五組份反應(yīng)合成方法設(shè)計(jì)合成THPs，即以丁炔二酸二酯、胺1、甲醛、胺2、芳香醛為原料，以尿素

13、作為催化劑，合成THPs。然后按照本課題組報(bào)道的CMC測定法測定表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、3-[3-（膽酰胺丙基）二甲氨基]丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS)的CMC值。
　　結(jié)果:
　　(1)按本組報(bào)道的五組份反應(yīng)合成方法設(shè)計(jì)合成了16個(gè)五取代四氫嘧啶類化合物，其中除THP-1、THP-2、THP-4、THP-9外，都是新的化合物。
　　(2)對已報(bào)道的4個(gè)化合物進(jìn)行1H結(jié)構(gòu)表征，對

14、新的化合物進(jìn)行了ESI-MS、1H和13C NMR、元素分析、紅外等結(jié)構(gòu)表征。
　　(3)按照本課題組報(bào)道的CMC測定法測定表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、3-[3-（膽酰胺丙基）二甲氨基]丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS)的CMC值。
　　結(jié)論:
　　(1)所合成的16種THPs均可以用作CMC熒光點(diǎn)亮探針。
　　(2)THPs的結(jié)構(gòu)對CMC值沒有明顯的影響，但對THPs檢測CMC的

15、靈敏度有很大的影響。
　　(3)發(fā)現(xiàn)4-CF3基團(tuán)可以有效地提高五取代四氫嘧啶類化合物測定CMC的靈敏度，使THPs檢測CMC的濃度降低到0.7μM。
　　第三部分:1-烷基-3-芳基馬來酰亞胺類化合物的合成及其作為表面活性劑CMC熒光探針的研究
　　背景與目的:
　　馬來酰亞胺是一類重要的含氮五元雜環(huán)化合物，馬來酰亞胺衍生物在很多天然產(chǎn)物中廣泛存在，并具有廣泛的生物活性，如抗細(xì)菌、抗病毒等。除了應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)

16、域，馬來酰亞胺作為一個(gè)有效的熒光團(tuán)，被廣泛應(yīng)用于功能發(fā)光材料的制備。我們在發(fā)展合成雜環(huán)化合物的多組分反應(yīng)過程中，發(fā)現(xiàn)1-脂肪基-3芳香基取代馬來酰亞胺具有很強(qiáng)的AIE特性，并且也可以用作熒光點(diǎn)亮CMC熒光探針。
　　方法:
　　用丁炔二酸二甲酯與胺1在乙醇中反應(yīng)10-30分鐘后再加入胺2搖勻，室溫下攪拌至反應(yīng)完全(TLC監(jiān)測)。反應(yīng)完成后用薄層層析法分離純化產(chǎn)物，用展開劑石油醚-乙酸乙酯(10∶1-6∶1)洗脫，所得產(chǎn)物1-

17、烷基-3-芳基馬來酰亞胺類化合物，產(chǎn)率為20-75％。采用熒光法，利用所合成的1-烷基-3-芳基馬來酰亞胺類化合物測定表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)、十二烷基磺酸鈉(SDSN)的CMC值。
　　結(jié)果:
　　(1)利用三組份反應(yīng)合成了10個(gè)1-烷基-3-芳基馬來酰亞胺類化合物。
　　(2)對10個(gè)化合物進(jìn)行了ESI-MS、1H和13C NMR、元素分析、紅外等結(jié)構(gòu)表征。
　　(3)按照本課題組報(bào)道的CMC測定法

18、測定表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)、十二烷基磺酸鈉(SDSN)的CMC值。
　　結(jié)論:
　　(1)證實(shí)了所合成的1-烷基-3-芳基馬來酰亞胺類化合物具有AIE性質(zhì)。
　　(2)可用作新的Ⅱ型CMC熒光探針，用于測定不同陰離子型表面活性劑的CMC。同THPs一樣具有靈敏度高、肉眼可視等優(yōu)勢。
　　(3)發(fā)現(xiàn)3-位芳香取代基含給電子基團(tuán)時(shí)，有利于提高1-烷基-3-芳基馬來酰亞胺類化合物測定表面活性劑CMC值的靈敏