超聲波輔助Huisgen-Click反應(yīng)在白楊素改造中應(yīng)用及其與蛋白的相互作用研究.pdf

1、氮雜環(huán)類藥物在目前臨床使用的藥物中占有很大的比例,全球藥品銷售前200名的藥物中一半以上結(jié)構(gòu)中存在氮雜環(huán)。1,2,3-三氮唑作為氮雜環(huán)中一類,具有廣泛的生理活性,如抗HIV、抗菌、治療神經(jīng)性精神錯(cuò)亂、選擇性β3腎上腺素受體激動(dòng)劑等。近年來(lái),1,2,3-三氮唑作為一種重要的藥效團(tuán),已經(jīng)被用于多肽、DNA、RNA和糖類等化合物結(jié)構(gòu)修飾中,并表現(xiàn)出良好的效果。白楊素是一種重要的天然黃酮類化合物,具有抗菌,抗癌,抗氧化等廣泛的生物活性,但因其在

2、腸道內(nèi)吸收甚少等因?yàn)閷?dǎo)致活性降低。亞銅鹽催化的Huisgen-Click環(huán)加成反應(yīng),能夠溫和的、高產(chǎn)率、高區(qū)域選擇性的生成1,2,3-三氮唑類衍生物,因此該反應(yīng)的出現(xiàn)對(duì)于藥物合成、化合物的結(jié)構(gòu)修飾等具有巨大的促進(jìn)作用,受到人們極大的關(guān)注。
　　 本文首先對(duì)近年來(lái)Huisgen-Click反應(yīng)的研究進(jìn)展和應(yīng)用情況、白楊素的結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展情況分別進(jìn)行了總結(jié)。然后通過(guò)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件,在超聲輔助下通過(guò)Huisgen-Click反應(yīng)首次

3、將其運(yùn)用到天然產(chǎn)物白楊素的結(jié)構(gòu)改造中,合成了一系列含有1,2,3-三氮唑藥效團(tuán)的白楊素衍生物,并采用熒光光譜法和紫外可見光譜法研究了其與蛋白的相互作用情況。
　　 1、以苯基炔丙基醚和疊氮乙酸乙酯的反應(yīng)為模板,系統(tǒng)考查了催化劑、溶劑、堿和配體存在下超聲波對(duì)反應(yīng)的速度和產(chǎn)率的影響,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果表明:(1)超聲波對(duì)反應(yīng)有加速作用,產(chǎn)率也有相應(yīng)的提高；用水作為反應(yīng)溶劑優(yōu)于其它反應(yīng)溶劑；在原位產(chǎn)生亞銅離子的催化體系中醋酸銅

4、優(yōu)于其它二價(jià)銅鹽；(2)在優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件下,合成了32個(gè)1,2,3-三氮唑類化合物,其中20個(gè)為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)IR,ESI MS,NMR的確認(rèn)；(3)考查了超聲波對(duì)反應(yīng)選擇性的影響,通過(guò)HMBC,COSY,NOE等2D NMR圖譜對(duì)化合物的1,4-取代進(jìn)行了確認(rèn)。
　　 2、以天然產(chǎn)物白楊素為母體,通過(guò)超聲輔助下的Husigen-Click環(huán)加成反應(yīng)將1,2,3-三氮唑藥效團(tuán)引入到白楊素的結(jié)構(gòu)修飾中,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

5、以硫酸銅/抗壞血酸鈉為催化劑,叔丁醇/水等體積為溶劑,合成了14個(gè)新型的白楊素1,2,3-三氮唑衍生物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)IR,ESI MS,NMR等進(jìn)行了確認(rèn),并對(duì)化合物的波譜特征進(jìn)行了總結(jié)。
　　 3、利用熒光光譜和紫外可見光譜法研究了5個(gè)白楊素1,2,3-三氮唑衍生物與牛血清蛋白、溶菌酶的相互作用。實(shí)驗(yàn)表明:白楊素1,2,3-三氮唑衍生物對(duì)蛋白的熒光有猝滅作用,且猝滅過(guò)程是由于形成了復(fù)合物而引起的靜態(tài)猝滅；小分子與蛋白之間的作用力