更昔洛韋自微乳釋藥系統(tǒng)處方優(yōu)化及其微球的制備.pdf

1、目的:
　　 采用自微乳化技術(shù)和銳孔凝固滲法，將水溶性較差的、生物利用度低的核苷類藥物更昔洛韋制成自微乳微球，以解決更昔洛韋的水溶性差的問題，提高更昔洛韋的生物利用度。
　　 方法:
　　 1、更昔洛韋油水分配系數(shù)的測定:該文擬通過對更昔洛韋在不同pH下的表觀油/水分配系數(shù)的測定，考察更昔洛韋制成自微乳制劑的可能性?？疾旄袈屙f的紫外分析方法，建立更昔洛韋標準曲線。因更昔洛韋為弱堿性藥物，水溶性差，故其在水性介質(zhì)

2、中的溶解度隨pH值的降低而升高。在10 mL更昔洛韋的正辛醇溶液中分別加入被正辛醇飽和的蒸餾水、0.1mol·L-1HCL和pH6.8磷酸鹽緩沖液10mL，于37℃，避光條件下?lián)u勻，靜置24h，取下層飽和的水、0.1mol·L-1HCL和pH6.8PBS溶液測定更昔洛韋濃度，按公式計算油水分配系數(shù)。
　　 2、建立更昔洛韋HPLC檢測方法:高效液相色譜儀為Agilent1100系列，包括G1311A四元泵、G1322A在線脫氣機

3、、G1316A柱溫箱、G1313A自動進樣器、G1315B二極管陣列檢測器、Agil ent化學(xué)工作站(Rev A.10.02.[1757])。色譜條件:色譜柱選用Zorbax SB-C18(2.1×100nm，3.5nm)。流動相為磷酸二氫鈉緩沖液-甲醇95％∶5％，流速為1.0ml/min，波長252nm，柱溫為25℃。此檢測方法也適用于后面的油媒中的溶解度實驗及在微球中更昔洛韋含量的測定。適量微球研細，精密稱取粉末50 mg于50

4、mL容量瓶中，用0.4％的氫氧化鈉溶液定容。超聲30min并用0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液1ml置50ml容量瓶，用蒸餾水定容。用HPLC測定更昔洛韋含量，設(shè)定10μL進樣檢測。
　　 3、更昔洛韋自微乳化最優(yōu)配方的篩選:考察了更昔洛韋在不同油相、表面活性劑和輔助表面活性劑中的平衡溶解度，初篩出乳化劑、助乳化劑和油相的種類，再將初篩的乳化劑、助乳化劑和油相進行配比，通過觀察其乳化區(qū)面積的大小及乳劑的外觀，考察自

5、微乳化效果，確定自微乳化處方組成。繪制三元相圖，通過對各處方載藥量，物理穩(wěn)定性，乳液粒徑的測定，篩選出更昔洛韋自微乳化釋藥系統(tǒng)的最優(yōu)配方。在此實驗的基礎(chǔ)上，選擇了IPM為油相，cremophor RH40和cremophorEL為混合乳化劑，PEG400為助乳化劑來制備自微乳化制劑。
　　 4、更昔洛韋自微乳化微球的制備:本實驗采用銳孔凝固滲法，制備更昔洛韋自微乳化微球。再進行微球中藥物的含量測定與載藥量測定。
　　 5

6、、家兔血漿中更昔洛韋檢測方法學(xué)建立及更昔洛韋自微乳微球在家兔體內(nèi)生物利用度研究預(yù)探討:建立家兔血清中更昔洛韋濃度測定的高效液相色譜法，擬對更昔洛韋自微乳制劑在家兔體內(nèi)進行藥動學(xué)及生物利用度研究。
　　 結(jié)果:
　　 1、更昔洛韋的正辛醇溶液在0.1mol/LHC1、pH6.8 PBS、H2O中的油水分配系數(shù)分別為3.20、3.43、3.44。
　　 2、更昔洛韋自微乳化處方:混合乳化劑cremophor RH40

7、和cremophorEL，助乳化劑PEG400，油相IPM配比為(0.3∶0.3∶0.15∶0.25)。
　　 3、更昔洛韋制成自微乳，其載藥量提高了3.1倍。其制成微球的載藥量為0.66％。
　　 4、HPLC法檢測兔血漿更昔洛韋的濃度，專屬性高，相對回收率均在85～115％范圍內(nèi)，絕對回收率大于85％;日內(nèi)和日間精密度RSD均小于7％，適合更昔洛韋的藥代動力學(xué)的研究。
　　 結(jié)論:
　　 1、通過對更

8、昔洛韋在不同pH下的表觀油/水分配系數(shù)的測定，證明更昔洛韋適合制成自微乳制劑。
　　 2、該研究采用的HPLC檢測方法快速、簡便、靈敏、準確而且可靠，適用于更昔洛韋的測定及其自乳化釋藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究。
　　 3、成功地篩選出更昔洛韋自乳化釋藥最優(yōu)配方。
　　 4、通過適宜的處方和工藝有望得到溶解度提高的更昔洛韋自微乳化微球。
　　 5、HPLC法檢測兔血漿更昔洛韋的濃度，專屬性高，穩(wěn)定性好，為后續(xù)生物利