鹽酸伐昔洛韋緩釋片的研制.pdf

1、鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋與纈氨酸所成的酯，具有水溶性好，生物利用度較高的特點(diǎn)，是臨床上治療水痘、帶狀皰疹及Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹的感染、包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹的常用藥物。 鹽酸伐昔洛韋常用劑型為普通片劑，服用方法為每次300mg，每日二次，帶狀皰疹連續(xù)服藥10日，單純皰疹連續(xù)服藥7日。本課題為了減少服藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，降低由于峰濃度過(guò)高而引起的副作用，研制開(kāi)發(fā)了每日服用1次的緩釋片劑，目前已經(jīng)完成了臨床前藥學(xué)研究、動(dòng)物藥代

2、動(dòng)力學(xué)研究及人體生物利用度、臨床試驗(yàn)的全部工作，正在申請(qǐng)生產(chǎn)批件。 由于VCV易溶于水，且在消化道各個(gè)部位都有吸收，因此采用親水性凝膠骨架技術(shù)，以釋放度為主要指標(biāo)，對(duì)主要骨架材料HPMC、粘附材料C及其它處方組成部分進(jìn)行了篩選，確定了緩釋片的處方，并對(duì)其累積釋放曲線做了數(shù)學(xué)模型的擬合，結(jié)果Hixon-Crowell方程擬合相關(guān)系數(shù)r值最大，MSE誤差最小，說(shuō)明緩釋片釋藥過(guò)程中，藥物粒子的溶解及擴(kuò)散速度是藥物釋放的限速步驟，輔助以

3、表面骨架材料的溶蝕。 通過(guò)6條家犬單劑量及多劑量生物利用度試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用3P97程序進(jìn)行處理，表明單劑量給藥時(shí)供試品與同等劑量的參比品相比，AUC符合等效性要求，相對(duì)生物利用度為97.02％，說(shuō)明此兩種制劑吸收程度生物等效；Cmax有所降低，普通片為4.24μg/ml，緩釋片是3.81μg/ml，Tmax有所延長(zhǎng)，普通片為2.33小時(shí)，緩釋片為3.50小時(shí)，具有明顯的緩釋特征。多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的三個(gè)谷濃度均值普通片是0.58

4、μg/ml，緩釋片是1.20μg/ml，緩釋片為普通片的2.07倍，波動(dòng)度普通片是481.3，緩釋片是135.2，普通片為緩釋片的3.56倍，說(shuō)明緩釋片能持久地維持比普通片更平穩(wěn)的血藥濃度，增強(qiáng)了用藥的有效性及安全性。 在取得臨床研究批件后，進(jìn)行了人體生物利用度研究及臨床試驗(yàn)。19名健康志愿受試者單劑量試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸伐昔洛韋緩釋片和麗珠威的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：AUC0→Tn分別為16.13±2.94μg×h/ml和17.4

5、8±3.62μg×h/ml，AUC0→∞分別為19.45±3.86μg×h/ml和19.45±3.69μg×h/ml，Tmax分別為3.4±0.4h和1.9±0.4h，Cmax分別為1.84±0.41μg/ml和3.85±0.74μg/ml，t1/2分別為5.9±2.1h和2.8±0.9h,MRT分別為9.9±2.7h和4.8±1.0h，以麗珠威為參比，鹽酸伐昔洛韋緩釋片0-Tn的相對(duì)生物利用度為93.09±6.92％,0-∞的相對(duì)生物

6、利用度為100.49±10.41％；22名志愿者多劑量多劑量口服緩釋片與麗珠威達(dá)穩(wěn)態(tài)后，Cminss分別是1.37±0.51μg/ml與0.74±0.37μg/ml，Cmaxss分別是3.24±0.56μg/ml和4.55±0.76μg/ml，Tmax分別是4.57±0.66h和2.09±0.33h，AUCss0→τ分別為53.50±12.10μg×h/ml和28.93±6.92μg×h/ml，DF％分別是87.46±26.44％和16

7、3.44±32.20％，F(xiàn)(0-τ)為93.66±11.87％。方差分析及雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明，兩種制劑具有生物等效性，鹽酸伐昔洛韋緩釋片與麗珠威相比，Cmax有所降低，Tmax有所延長(zhǎng)，波動(dòng)度降低，表現(xiàn)出明顯的緩釋特征。通過(guò)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，研究了鹽酸伐昔洛韋緩釋片治療皰疹病毒性皮膚病的安全性和有效性，并與伐昔洛韋普通片比較，結(jié)果鹽酸伐昔洛韋緩釋片治療帶狀皰疹和單純皰疹安全有效，其臨床療效和不良反應(yīng)與鹽