新穎高效手性殺蟲劑茚蟲威的合成工藝及其多晶型研究.pdf

1、隨著環(huán)境保護(hù)呼聲的日益高漲，高毒、高殘留農(nóng)藥的大量使用對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及生態(tài)環(huán)境造成的負(fù)面影響已引起世界范圍的廣泛關(guān)注。許多國家和一些國際組織紛紛制定政策禁止或限制高毒、高殘留農(nóng)藥的使用，轉(zhuǎn)而投資、研發(fā)綠色農(nóng)藥，尤其是新型手性農(nóng)藥。茚蟲威是美國杜邦公司于1992年開發(fā)，并于2001年登記上市的的一種結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨特和廣譜高效的噁二嗪類新型高效鈉離子通道阻斷劑，已引起國內(nèi)外廣泛的關(guān)注。目前，杜邦公司已申請了中國、美國及世界專利等。其化合物

2、及中間體專利將在2015年過期。茚蟲威因?qū)＠磳⑦^期，藥效好，市場前景廣闊，具有巨大的開發(fā)價值。
　　本文首先系統(tǒng)分析了農(nóng)藥發(fā)展的趨勢，綜述了手性藥物的研究現(xiàn)狀，以及評析了茚蟲威的理化性質(zhì)、毒性、安全性、市場情況和合成路線等。在文獻(xiàn)整合的基礎(chǔ)上，本論文對茚蟲威的合成路線進(jìn)行了初步探索，最終研發(fā)了一條生產(chǎn)成本相對較低、操作簡便和對環(huán)境友好的工藝路線。本文以5-氯-1-茚酮為起始原料，經(jīng)甲氧羰基化、不對稱氧化、成腙反應(yīng)、縮合成環(huán)、催化

3、氫化脫保護(hù)、?；攘椒磻?yīng)制得茚蟲威原藥。并探討了各步雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理，針對雜質(zhì)生成機(jī)理，有選擇的對影響反應(yīng)的因素:反應(yīng)溶劑、催化劑、溫度、水分等進(jìn)行了研究，優(yōu)化了各步反應(yīng)，確定了較佳的工藝條件，使得目標(biāo)產(chǎn)物茚蟲威的六步總收率較文獻(xiàn)報道相比略有提高，達(dá)59.1％，產(chǎn)物純度為96％，對映體過量值(ee)為48～54％，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
　　藥物的多晶型現(xiàn)象對藥物的理化性質(zhì)、生物利用度、藥物有效性等方面的影響很大，近年來日益受到藥學(xué)工作

4、者的重視，已成為藥物研究和開發(fā)過程的重要內(nèi)容以及藥品質(zhì)量控制中不可或缺的內(nèi)容。隨著人們的環(huán)保意識逐漸增強(qiáng)，開發(fā)出一種醫(yī)藥或農(nóng)藥的新晶型將具有廣闊的應(yīng)用和開發(fā)前景。目前，國內(nèi)外尚未有茚蟲威的晶型文獻(xiàn)報道。本論文對茚蟲威晶型進(jìn)行了系統(tǒng)研究，制備了茚蟲威的一種晶型A和無定型形式，并通過X射線衍射(XRD)、紅外光譜(IR)、差示掃描量熱分析(DSC)及熱重分析(TGA)等技術(shù)手段進(jìn)行表征。另外，為研究茚蟲威不同晶型的生物活性差異，本文制備了茚