氯吡格雷的合成研究.pdf

1、氯吡格雷是一種新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物。本文以消旋鄰氯扁桃酸為原料,經(jīng)手性拆分、甲酯化、磺?；陀H核取代反應(yīng)合成氯吡格雷。此路線具有原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)中采用單因素實(shí)驗(yàn)方法,以液相色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,并確定產(chǎn)物含量,用手性柱分析旋光產(chǎn)物e.e.值,以核磁共振氫譜和碳譜確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。在第一步拆分實(shí)驗(yàn)中,得到較佳的拆分條件為消旋鄰氯扁桃酸:拆分劑N(摩爾比)=1∶0.6,A為拆分溶劑,冷卻溫度

2、28℃,B為洗滌溶劑,且洗滌后的母液可循環(huán)套用,兩對(duì)映體提純的結(jié)晶溶劑為C。經(jīng)過(guò)優(yōu)化后的成鹽收率為74.4％,鹽的e.e.值可達(dá)99%以上,拆分后的(R)-(-)-鄰氯扁桃酸對(duì)于消旋鄰氯扁桃酸的一半的收率為36.7%。在第二步甲酯化反應(yīng)中,若用消旋鄰氯扁桃酸為原料,較佳反應(yīng)條件為甲醇:消旋鄰氯扁桃酸(摩爾比)為18∶1,硫酸量為原料酸的10%,收率為84.8%。并證實(shí),該條件同樣適用于(R)-鄰氯扁桃酸甲酯的合成。在第三步磺?；磻?yīng)中,

3、得到合成消旋2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的較佳反應(yīng)條件為鄰氯扁桃酸甲酯:苯磺酰氯:三乙胺=1:1:1(摩爾比),催化劑4-DMAP用量為摩爾反應(yīng)物的10%,反應(yīng)溫度為10℃,收率為82.9%,同時(shí)用結(jié)晶方法獲得高純度的產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)證實(shí)該條件同樣適用于旋光產(chǎn)物的合成,但無(wú)法用結(jié)晶方法獲得純品。在第四步親核取代反應(yīng)中,得到較佳的實(shí)驗(yàn)條件是用甲醇為溶劑,堿為NaHCO3,噻吩吡啶鹽:消旋磺酸酯為1.2:1(摩爾比),收率為91.7%。