氯吡格雷的不對(duì)稱合成工藝研究.pdf

1、氯吡格雷是一種新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，治療效果明確，國(guó)內(nèi)外用量已增大。法國(guó)賽洛菲公司在我國(guó)申請(qǐng)的行政保護(hù)已經(jīng)過期。由于生產(chǎn)技術(shù)有一定難度，目前國(guó)內(nèi)產(chǎn)品大部分為進(jìn)口。拉通工藝路線并進(jìn)行工藝改進(jìn)，將代替進(jìn)口，具有較大的現(xiàn)實(shí)意義和經(jīng)濟(jì)效益。 本文以2-(2-噻吩)乙醇和(+)-鄰氯苯甘氨酸為原料，經(jīng)磺?；?、甲酯化、親核取代、縮合環(huán)合和成鹽反應(yīng)合成氯吡格雷硫酸氫鹽。實(shí)驗(yàn)中采用單因素和正交試驗(yàn)方法，以TLC跟蹤反

2、應(yīng)進(jìn)程，HPLC確定產(chǎn)物含量，自動(dòng)旋光儀分析旋光產(chǎn)物e.e.值，紅外、質(zhì)譜和核磁共振氫譜確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，X-射線粉末衍射法確定產(chǎn)物構(gòu)型，并結(jié)合反應(yīng)機(jī)理對(duì)各步反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化。 在第一步磺?；瘜?shí)驗(yàn)中，得到較佳的反應(yīng)條件為以丙酮為溶劑，DMAP為催化劑，反應(yīng)溫度25℃，縛酸劑為三乙胺，收率為95.7％。結(jié)果表明：與原工藝相比大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了能耗，原料利用率高，三廢減少。 在第二步甲酯化實(shí)驗(yàn)中，通過單因素

3、實(shí)驗(yàn)確定了氯化亞砜作為氯化劑的酯化效果最好。在此條件下，進(jìn)行L9(34)正交試驗(yàn)，得到較佳的反應(yīng)條件為滴加SOCl2的溫度為-5℃～0℃，氨基酸與SOCl2的摩爾比1:2，滴加完SOCl2后的反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。產(chǎn)物的e.e.值接近98％，收率高達(dá)98％。結(jié)果表明：與原工藝相比減少了原料消耗，降低了對(duì)環(huán)境的污染程度，且縮短了反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率也有所增加。 在第三步親核取代實(shí)驗(yàn)中，得到較佳的反應(yīng)條件為原料比（氨基酸酯∶

4、磺酸酯）為2∶1，乙腈為溶劑，縛酸劑為磷酸氫二鉀，收率為80.9％，e.e.值接近99％。結(jié)果表明：與原工藝相比簡(jiǎn)化了后處理，縮短了工藝流程，產(chǎn)率提高了近30％。 在第四步縮合環(huán)合實(shí)驗(yàn)中，得到較佳的反應(yīng)條件為以(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽為原料，控制HCl的濃度為1.5mol/L，以乙醇為溶劑，產(chǎn)率為85％，HPLC分析純度達(dá)到90％。結(jié)果表明：與原工藝相比縮短了工藝流程，降低了原料消耗，并提出了反應(yīng)的機(jī)理。

5、 在第五步成鹽實(shí)驗(yàn)中，得到了較佳的Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氫鹽的成鹽條件：以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)溫度-10～-16℃，反應(yīng)時(shí)間10～15h，得到Ⅰ型氯吡格雷硫酸氫鹽，產(chǎn)率達(dá)到42％；以乙酸乙酯為溶劑，反應(yīng)溫度0～6℃，反應(yīng)時(shí)間25～30h，得到Ⅱ型氯吡格雷硫酸氫鹽，產(chǎn)率達(dá)到60％，e.e.值接近96％。結(jié)果表明：與原工藝相比采用了更廉價(jià)的溶劑。 采用上述最佳工藝條件，氯吡格雷硫酸氫鹽的總收率為39％。整條路線具有原料價(jià)廉易