ppi vs 氯吡格雷 ——當(dāng)常規(guī)遇上指南

1、暨南大學(xué)第三附屬醫(yī)院珠海市人民醫(yī)院心內(nèi)科石理,冤家對(duì)頭—東窗事發(fā),為了降低抗血小板治療患者的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）似乎已成為臨床常規(guī)，但今年初《加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》[CMAJ 2009，180(7):713]和《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》[JAMA 2009，301(9):937]發(fā)表的兩項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯繉?duì)這一用法提出了質(zhì)疑。兩項(xiàng)研究均顯示，氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此后美國(guó)FDA也發(fā)出警告，提醒醫(yī)生警惕

2、以上兩藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)。,矛盾焦點(diǎn),抗血小板治療相關(guān)消化道出血現(xiàn)狀如何？近期發(fā)表的兩項(xiàng)研究對(duì)臨床影響如何？如何評(píng)價(jià)？所有PPI會(huì)影響氯吡格雷的效果嘛？如何預(yù)防抗血小板藥物引起的消化道出血？患者發(fā)生消化道出血時(shí)，如何處理？,PPI—藥理作用,眾矢之的——CYP2C19,PPI與氯吡格雷的藥代學(xué)影響,氯吡格雷通過細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代謝，氧化水解形成具有藥理活性的硫醇衍生物，該活性代謝產(chǎn)物不可逆地

3、與血小板二磷酸腺苷受體P2Y12結(jié)合，最終抑制纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa活化，從而抑制血小板聚集。PPI也主要通過CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝臟代謝。PPI與氯吡格雷合用時(shí)可能會(huì)因共同競(jìng)爭(zhēng)CYP450同工酶的相同結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用，其程度取決于與CYP450同工酶相對(duì)親合力的大小，高親和力化合物將與酶結(jié)合并抑制低親和力化合物的生物轉(zhuǎn)化。,PPI與氯吡格雷的藥代學(xué)影響,Ki值越小表示對(duì)該同工酶抑制效力越強(qiáng),PPI與

4、氯吡格雷的藥代學(xué)影響,對(duì)CYP2C19的抑制強(qiáng)度：蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑,5種PPI的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物間相互作用比較（Drug Safety 2006,29:769-784）,冠心病患者使用PPI的證據(jù),消化道出血率高 全球急性冠脈綜合征注冊(cè)研究（GRACE）顯示：ACS患者合并大出血的發(fā)生率為2.3%~4.8%，最常見的出血部位為消化道，占所有出血部位的31.5%。也有回顧性研

5、究表明，ACS患者合并嚴(yán)重胃腸道出血的發(fā)生率為3%。消化道出血死亡率高 ACS合并胃腸道出血的患者預(yù)后差，死亡率高達(dá)36.3%，與未合并胃腸道出血的ACS患者相比具有顯著差異。出血的高危因素 既往有上消化道出血病史、活動(dòng)性消化性潰瘍、既往有消化性潰瘍史（特別是具有潰瘍并發(fā)癥者）、已知的胃息肉和惡性腫瘤等。,PPI 相關(guān)指南與共識(shí),2007年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC / AHA）發(fā)表指南指出，既往有消化道出血病

6、史者，在單獨(dú)或聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷時(shí)，可加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)；Aspirin plus PPI safer than clopidogrel if there is history of GI bleeding. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44. 2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）/AHA聯(lián)合公布的專家共識(shí)對(duì)氯吡格雷替代阿司匹林

7、提出質(zhì)疑，建議有消化道潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者采用阿司匹林聯(lián)合PPI治療，另外，急性心梗后服用阿司匹林的患者同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。,雙抗治療支持PPI使用證據(jù),,雙抗治療支持PPI使用證據(jù),雙抗治療不支持PPI使用證據(jù),雙抗治療不支持PPI使用證據(jù),思考,PPI真的死刑？PPI究竟怎么用？不能使用PPI，心內(nèi)科醫(yī)生還能做什么？,,心血管、消化科、臨床藥學(xué)三方討論,百家爭(zhēng)鳴之消化界,為了預(yù)防長(zhǎng)期服用NSAIDs引起的胃腸道不良反應(yīng)，首

8、選PPI是消化界共識(shí)；權(quán)衡抗血小板治療降低“心血管缺血風(fēng)險(xiǎn)”和 增加“消化道出血風(fēng)險(xiǎn)”的利弊以及應(yīng)用PPI有利止血和其減弱氯吡格雷作用之利弊應(yīng)側(cè)重考慮心血管缺血風(fēng)險(xiǎn)；PPI預(yù)防性用藥需有針對(duì)性：消化性潰瘍病史無(wú)出血但有幽門螺桿菌感染；近年有消化道潰瘍出血病史；需雙重抗血小板制劑。超過下列一項(xiàng)因素者：年齡≥60歲、應(yīng)用皮質(zhì)激素超過6日或更長(zhǎng)時(shí)間、膿毒癥患者，也應(yīng)考慮應(yīng)用PPI。一般療程不超過8周；,百家爭(zhēng)鳴之消化界,各種PPI藥物對(duì)C

9、YP2C19的反應(yīng)不同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎臏p效作用并不能代表所有PPI；需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討不同PPI對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響。另外，PPI與氯吡格雷之間的相互作用是否的確產(chǎn)生不良轉(zhuǎn)歸尚須進(jìn)一步評(píng)價(jià)，藥理學(xué)上明顯的藥物間相互作用，不一定就會(huì)在臨床上產(chǎn)生影響；PCI術(shù)后患者接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療的同時(shí)，為預(yù)防其胃腸道不良反應(yīng)，選用PPI中的雷貝拉唑較為合適。如果選用H2受體拮抗劑，則須劑量加倍；,百家爭(zhēng)鳴之

10、藥學(xué)界,PPI與氯吡格雷的相互作用主要通過CYP2C19同工酶；各種PPI與氯吡格雷的相互作用程度有別；基因多態(tài)性影響氯吡格雷代謝：白人約30%，黑人約40%，東亞人約55%；對(duì)于接受氯吡格雷治療且同時(shí)需要抑酸干預(yù)的患者，使用PPI治療時(shí)，應(yīng)盡可能選擇對(duì)CYP2C19抑制效力小的泮托拉唑，從而最大程度地減少藥物不良反應(yīng)和心血管不良事件的發(fā)生；氯吡格雷與PPI的多代謝途徑，不能簡(jiǎn)單禁止氯吡格雷與PPI聯(lián)用；藥理理論研究不能完全代

11、替臨床試驗(yàn)，還是需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果。,百家爭(zhēng)鳴之心血管,目前大部分ACS患者會(huì)接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療；德里（Derry）等的研究表明，長(zhǎng)期使用阿司匹林致消化道出血的發(fā)生率為2.47%，較對(duì)照組明顯增高，且與阿司匹林的劑量呈正相關(guān)。服用氯吡格雷75 mg患者的胃腸道出血住院率為0.7%。當(dāng)每日 75~325 mg 的阿司匹林與氯吡格雷合用時(shí)，與單獨(dú)使用上述劑量的阿司匹林相比，大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（P<0.001）；

12、 氯吡格雷與阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)雙抗患者有出血高危因素的，常規(guī)使用PPI預(yù)防出血；,百家爭(zhēng)鳴之心血管,2009年4月發(fā)表于《血栓與止血學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，僅奧美拉唑會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑不會(huì)增加再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)安全有效 另一項(xiàng)研究也證實(shí)，泮托拉唑不會(huì)升高急性心?；颊叩脑俟Ｋ缆?。因此，基于當(dāng)前證據(jù)，不推薦ACS患者聯(lián)用氯吡格雷與奧美拉唑；氯吡格雷與阿司匹林的消化道損害機(jī)制不同

13、如果氯吡格雷不能與PPI聯(lián)用，心血管醫(yī)生將無(wú)所適從H2受體阻滯劑能否取代PPI安全有效地防治抗血小板藥物相關(guān)消化道出血還有待證實(shí)； 氯吡格雷與PPI相互作用并無(wú)定論發(fā)表于JAMA的研究有一定局限性：回顧性研究；未考慮CYP多態(tài)性；該研究未進(jìn)行分層分析，如所納入人群的生活方式（吸煙、飲酒等）資料不詳。,最新資料,Ann Pharmacother. 2009 May 26. [Epub ahead of print] Li

14、nksDrug-Drug Interaction Between Clopidogrel and the Proton Pump Inhibitors (July/August)(CE).Norgard NB, Mathews KD, Wall GC.School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University at Buffalo, Buffalo, NY.OBJE

15、CTIVE: To evaluate the interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors (PPIs). DATA SOURCES: Literature retrieval was accessed through PubMed (1980- January 2009), abstracts from 2008 American Heart Associatio

16、n and 2009 Society of Cardiovascular Angiography and Interventions Scientific Sessions, and media press releases using the terms clopidogrel, proton pump inhibitors, cytochrome 2C19, genetic cytochrome P450 polymorphisms

17、, and drug interaction. In addition, reference citations from publications identified in the search were reviewed. STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION: Relevant original research articles and review articles were evaluat

18、ed. Articles were selected if they were published in English and focused on any of the key words or appeared to have substantial content addressing the drug interaction. DATA SYNTHESIS: Recent attention has been placed o

19、n a potential interaction observed between clopidogrel and the widely used PPIs. Preliminary evidence suggests that omeprazole interacts with clopidogrel, reducing clopidogrel's antiplatelet effects as measured by va

20、rious laboratory tests. Most data indicate that the interaction involves the competitive inhibition of the CYP2C19 isoenzyme. The interaction appears to be clinically significant, as several retrospective analyses have s

21、hown an increase in adverse cardiovascular outcomes when PPIs and clopidogrel are used concomitantly. However, this may not be a class effect. CONCLUSIONS: Available data suggest that omeprazole is the PPI most likely to

22、 have a significant interaction with clopidogrel. Further studies are needed to determine that an interaction between the other PPIs and clopidogrel does not exist. In situations in which both clopidogrel and a PPI are i

23、ndicated, pantoprazole should be used since it is the PPI least likely to interact with clopidogrel.,最新資料,最新資料,Thromb Haemost. 2009 Apr;101(4):714-9.Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopi

24、dogrel.Patients receiving dual antiplatelet treatment with aspirin and clopidogrel are commonly treated with proton pump inhibitors (PPIs). Attenuating effects on platelet response to clopidogrel have been reported sol

25、ely for the PPI omeprazole. PPIs differ in their metabolisation properties as well as their potential for drug-drug interactions. The aim of this study was to investigate the impact of different PPIs (pantoprazole, omepr

26、azole, esomeprazole) on platelet response to clopidogrel in patients with previous coronary stent placement under chronic clopidogrel treatment. In a cross-sectional observational study, consecutive patients under clopid

27、ogrel maintenance treatment (n = 1,000) scheduled for a control coronary angiography were enrolled. Adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet aggregation (in AU*min) was measured with multiple electrode platelet aggre

28、gometry (MEA). From the entire study population, 268 (26.8%) patients were under PPI treatment at the time point of platelet function testing (pantoprazole, n = 162; omeprazole, n = 64; esomeprazole, n = 42). Platelet ag

29、gregation (median [interquartile range]) was significantly higher in patients with omeprazole treatment (295.5 [193.5-571.2] AU*min) compared to patients without PPI treatment (220.0 [143.8-388.8] AU*min; p = 0.001). Pla

30、telet aggregation was similar in patients with pantoprazole (226.0 [150.0-401.5] AU*min) or esomeprazole (209.0 [134.8-384.8] AU*min) treatment compared to patients without PPI treatment (p = 0.69 and p = 0.88, respectiv

31、ely). Attenuating effects of concomitant PPI treatment on platelet response to clopidogrel were restricted to the use of omeprazole. No attenuating effects on platelet response to clopidogrel were observed for pantoprazo

32、le or esomeprazole. Specifically designed and randomized clinical studies are needed to define the impact of concomitant PPI treatment on adverse events after percutaneous coronary intervention.,三方共識(shí),嚴(yán)格掌握抗血小板治療適應(yīng)證識(shí)別高危患者

33、，“按需”使用PPI對(duì)使用抗血小板治療的患者進(jìn)行出血監(jiān)測(cè),三方共識(shí)之一,嚴(yán)格掌握抗血小板治療適應(yīng)證,抗血小板藥物適應(yīng)癥-阿司匹林,既往無(wú)冠心病但有冠心病危險(xiǎn)因素患者可使用阿司匹林；阿司匹林應(yīng)用與五年心血管事件在3%或以上（10年冠心病事件6%）的人群——美國(guó)預(yù)防服務(wù)特別工作組；大血管疾病的糖尿病患者中，可用阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防用藥；除了治療心血管危險(xiǎn)因素外，可考慮將阿司匹林作為具有高危因素的1型或2型糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防藥物——美國(guó)

34、糖尿病學(xué)會(huì)指南；阿司匹林應(yīng)用于10年心血管事件≧10%的健康人群——美國(guó)心臟學(xué)會(huì)；小劑量阿司匹林應(yīng)用于年齡≧50歲、血肌酐中度升高的高血壓患者或10年心血管疾病危險(xiǎn)≧20%的患者——?dú)W洲心臟病/高血壓學(xué)會(huì),阿司匹林適應(yīng)癥-心血管事件構(gòu)成比,,雙抗使用適應(yīng)癥,ACS患者一般都須使用雙聯(lián)抗血小板治療；對(duì)于未置入支架者，研究提示1年雙聯(lián)抗血小板治療的療效優(yōu)于1個(gè)月，一旦發(fā)生出血，可根據(jù)出血情況調(diào)整療程；對(duì)于置入裸金屬支架（BMS）者，

35、支架置入后1個(gè)月左右內(nèi)皮愈合，使用雙聯(lián)抗血小板治療1個(gè)月即可；對(duì)于置入藥物洗脫支架（DES）者，因內(nèi)皮愈合時(shí)間延長(zhǎng)，專家共識(shí)明確指出須使用雙聯(lián)抗血小板治療至少1年。,三方共識(shí)之二,識(shí)別高?；颊?，“按需”使用PPI,識(shí)別出血高?；颊?評(píng)分結(jié)果說明：  ≤20分：極低危（出血率為3.1%）  21~30分：低危（出血率為5.5%）  31~40分：中危（出血率為8.6

36、%）  41~50分：高危（出血率為11.9%）  ＞50分：極高危（出血率為19.5%）,如何對(duì)待高危患者,對(duì)于高?；颊?，“按需（間斷或必要時(shí)）”使用PPI。如在使用抗血小板藥物最初3個(gè)月內(nèi)使用PPI。對(duì)于與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)PPI的選擇，理論上雷貝拉唑最佳，但需循證證據(jù)證實(shí)?，F(xiàn)有研究提示泮托拉唑效果較好；對(duì)于非高?；颊?，以及高?；颊咴谕Ｓ肞PI間期，可使用黏膜保護(hù)劑（如瑞巴派特）、H2受

37、體拮抗劑（如法莫替?。?。,三方共識(shí)之三,對(duì)使用抗血小板治療的患者進(jìn)行出血監(jiān)測(cè),出血監(jiān)測(cè),對(duì)所有接受抗血小板治療者，都需進(jìn)行出血監(jiān)測(cè)：①囑患者觀察便色，識(shí)別柏油樣便；②檢查便潛血，建議每次復(fù)診時(shí)檢查；③檢測(cè)血常規(guī)，如每月1次，觀察血紅蛋白是否有下降趨勢(shì)。若結(jié)果提示疑似出血或有出血征象，可行胃鏡檢查，以便早期診治。,總結(jié),鑒于目前關(guān)于氯吡格雷與PPI合用是否降低氯吡格雷療效的研究結(jié)果不一致，尚不能對(duì)此問題定論。根據(jù)具體臨床情況，氯吡格