頭孢克肟的合成研究.pdf

1、　　頭孢克肟,化學(xué)名為(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)[(羧甲氧基)亞胺基]乙酰]胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,是一種口服的頭孢菌素類藥物。它通過抑制細(xì)菌分裂時(shí)細(xì)胞的細(xì)胞壁合成,從而起到殺菌作用。頭孢克肟對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定,對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌同樣具有強(qiáng)大的殺菌力,許多對(duì)青霉素與部分頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性的微生物,頭孢克肟均有有效的抑制作用。其抗菌譜

2、包括鏈球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、卡他布拉漢菌、沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、流感嗜血桿菌等。頭孢克肟由日本藤澤制藥株式會(huì)社于1980年開發(fā)成功。
　　國際專利99/51607和美國專利4,409,214首先揭示了頭孢克肟的合成方法,其后,不斷有關(guān)于頭孢克肟的合成文獻(xiàn)見諸報(bào)道。
　　本文采用的合成工藝包括如下步驟：
　　■ 采用7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-頭孢烯酸對(duì)甲氧基芐酯(簡稱G

3、CLE)為原料,通過Wittig反應(yīng)引入乙烯基,得到第一步中間體7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-頭孢烯酸對(duì)甲氧基芐酯(簡稱GVNE)。
　　■ 采用亞胺基氯化物法,經(jīng)氯化、醚化和水解反應(yīng)脫去7位保護(hù)基,得到7-氨基-3-乙烯基-頭孢烯酸對(duì)甲氧基芐酯(簡稱AVNE)；然后用間甲酚脫去4位酯基,得到頭孢克肟母核7-氨基-3-乙烯基-頭孢烷酸(簡稱AVNA)
　　■ 采用頭孢克肟側(cè)鏈酯(簡稱MBT)與AVNA進(jìn)行?；磻?yīng),得到頭孢克肟