藥用輔料對(duì)頭孢克肟腸道吸收影響的研究.pdf

1、位于小腸刷狀緣膜H+/寡肽共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pept1除可通過電化學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制調(diào)節(jié)外源性或內(nèi)源性二肽或三肽的吸收,還具有廣泛的底物專屬性,可以轉(zhuǎn)運(yùn)吸收諸多含肽鍵的藥物,如β-內(nèi)酰胺抗生素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、多巴胺受體拮抗劑、頭孢菌素類藥物和氨基青霉素類藥物等。改變Pept1的轉(zhuǎn)運(yùn)功能或影響藥物與Pept1的親和力都可能會(huì)對(duì)底物藥物的吸收產(chǎn)生影響?？诜苿┲休o料種類繁多,輔料的種類與用量可能影響Pept1的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力進(jìn)而影響藥物的療效。因此

2、,本論文重點(diǎn)考察藥用輔料對(duì)Pept1轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響為提高Pept1底物藥物口服生物利用度或合理設(shè)計(jì)處方提供依據(jù)。
　　頭孢克肟是第三代頭孢菌素,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性,是經(jīng)典的Pept1底物。本論文以頭孢克肟為模型藥物,采用外翻腸囊法考察口服制劑中常用的藥用輔料(丙烯酸樹脂類、PEG類、非離子型表面活性劑類等)及不同輔料濃度對(duì)底物藥物腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,并選擇體外模型中具有顯著影響Pept1轉(zhuǎn)運(yùn)作用的藥用輔料在整體動(dòng)物模型中進(jìn)一步

3、考察對(duì)藥物生物利用度的影響。
　　外翻腸囊試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)照組頭孢克肟主要在小腸上段(十二指腸和空腸)吸收,回腸段吸收較少;不同藥用輔料對(duì)頭孢克肟在同一腸段吸收的影響不同,同一藥用輔料對(duì)頭孢克肟在不同腸段的吸收影響也不相同。其中,在十二指腸,EudragitL100-0.5％的促吸收作用較明顯,其促吸收百分?jǐn)?shù)為70.55%,其表觀滲透系數(shù)(P值)從(0.30±0.12)×10-3cm/min增加為(0.53±0.14)×10-3c

4、m/min(p<0.05),EudragitRLPO-0.5%則對(duì)藥物吸收具有明顯的抑制作用(p<0.05),CMS-Na-0.25%、水溶性殼聚糖-0.5%、RH40-1%、卡波姆934P-0.5%、聚山梨酯80-1%等也可減少藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),但無顯著性差異;在空腸,EudragitL100-0.5%、PVPK29/32-0.5%的促吸收作用較明顯,其促吸收百分?jǐn)?shù)分別為232.69%、124.10%,其表觀滲透系數(shù)(P值)從(0.22

5、±0.12)×10-3cm/min分別增加為(0.77±0.09)×10-3、(0.52±0.11)×10-3cm/min(p<0.01),EudragitRLPO-0.5%抑制吸收作用明顯,有顯著性差異(p<0.05),CMS-Na-0.25%、水溶性殼聚糖-0.5%有一定的抑制吸收作用,但無顯著性差異;在回腸,EudragitL100-0.5%、卡波姆934P-0.5%、PEG400-1%、RH40-1%、F68-1%、PVPK29

6、/32-0.5%、水溶性殼聚糖-0.5%、EL35-0.5%、聚山梨酯80-1%有明顯促吸收作用,其促吸收百分?jǐn)?shù)分別為726.55%、429.96%、268.77%、230.46%、196.42%、154.78%、158.45%、97.47%、78.16%,其表觀滲透系數(shù)(P值)從(0.04±0.02)×10-3cm/min分別增加為(0.36±0.08)×10-3、(0.24±0.11)×10-3、(0.16±0.04)×10-3、(

7、0.13±0.06)×10-3、(0.10±0.05)×10-3cm/min(p<0.01)、(0.13±0.09)×10-3、0.10×10-3、(0.08±0.02)×10-3、(0.07±0.03)×10-3cm/min(p<0.05),HPMC-E30-1%則可減少藥物轉(zhuǎn)運(yùn),但無顯著性差異。
　　對(duì)EudragitL100、PEG400、F68和卡波姆934P四種藥用輔料進(jìn)行大鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果顯示:EudragitL