頭孢泊肟酯膠囊的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、頭孢泊肟酯系第三代口服頭孢菌素，1990年在日本研制成功并生產(chǎn)上市。頭孢泊肟酯膠囊為頭孢泊肟的前體藥物，本身無(wú)抗菌活性，口服后經(jīng)腸道吸收，在腸壁被非特異性的酯酶水解成頭孢泊肟而發(fā)揮抗菌活性。頭孢泊肟的抗菌作用是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁系統(tǒng)的膜界轉(zhuǎn)肽酶，使形成交叉聯(lián)結(jié)的轉(zhuǎn)肽作用不能進(jìn)行，細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成受阻，造成細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌細(xì)胞失去保護(hù)屏障，使細(xì)菌腫脹、變形、破裂而死亡。頭孢泊肟酯膠囊有廣譜而強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌均有抑

2、制及殺死作用，并對(duì)多種β內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性。廣泛應(yīng)用于呼吸道、泌尿道、婦產(chǎn)科感染性疾病和化膿性中耳炎等的治療[1-4]。
　　本論文首先對(duì)參比制劑進(jìn)行了剖析，而后以參比制劑為研發(fā)目標(biāo)進(jìn)行了頭孢泊肟酯膠囊處方篩選、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究:
　　(1)參比制劑選擇及研究
　　選擇經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的浙江亞太藥業(yè)股份有限公司的頭孢泊肟酯膠囊為參比制劑，并在4種不同溶出介質(zhì)（水、0.1mol/L鹽酸溶

3、液、pH4.5的磷酸鹽緩沖液及pH6.8的磷酸鹽緩沖液）中的溶出曲線進(jìn)行研究。
　　(2)處方篩選和生產(chǎn)工藝研究
　　根據(jù)原料的理化性質(zhì)初步選定生產(chǎn)工藝，采用膠囊劑常用的填充劑、崩解劑、助流劑等輔料，進(jìn)行相應(yīng)的處方篩選試驗(yàn)，以溶出度為關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行考察，確認(rèn)處方工藝的可行性。最終選擇頭孢泊肟酯（以C15H17N5O6S2計(jì)）為100g/1000粒;微晶纖維素60g/1000粒;羧甲淀粉鈉8.5g/1000粒;微粉硅膠1.5g/

4、1000粒;混合充填制備膠囊。以參比制劑為研發(fā)目標(biāo)，通過(guò)調(diào)整處方中各輔料的配比和溶出曲線相似因子f2的比較結(jié)果選定該處方，并進(jìn)行了工藝驗(yàn)證。將自制產(chǎn)品與參比制劑在4種不同溶出介質(zhì)（水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH4.5的磷酸鹽緩沖液及pH6.8的磷酸鹽緩沖液）中的溶出曲線進(jìn)行研究，相似因子f2在50-100范圍內(nèi)。自制產(chǎn)品與參比制劑具有一致性，選定處方和生產(chǎn)工藝可控、合理、穩(wěn)定，能保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。
　　(3)質(zhì)量研究

5、　　參照《中國(guó)藥典》2010版二部頭孢泊肟酯膠囊標(biāo)準(zhǔn)制訂了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)溶出度、含量、微生物限度檢查、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目開展了方法驗(yàn)證。研究結(jié)果表明檢測(cè)方法專屬性強(qiáng)，輔料無(wú)干擾，重復(fù)性好，回收率高，且有較寬的線性范圍，適用于本處方與工藝制備的頭孢泊肟酯膠囊的檢測(cè)。制備的頭孢泊肟酯膠囊各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典》2010版規(guī)定。
　　(4)穩(wěn)定性研究
　　按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

6、進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。
　　在光照（4500lux±500lux）條件下，各項(xiàng)檢測(cè)均無(wú)明顯變化，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。在高溫40℃條件下，除水分略有增加，其他檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。在高溫60℃時(shí)，在5天、10天水分均有明顯下降，表明本品對(duì)高熱不穩(wěn)定。在高濕度（RH75％）條件下，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)，在高濕度(RH90％)條件下，水分明顯增加，表明本品對(duì)高濕不穩(wěn)定。加速試驗(yàn)6個(gè)月結(jié)果表明本品含量

7、有所下降，水分及有關(guān)物質(zhì)略有增加，但仍符合規(guī)定。長(zhǎng)期試驗(yàn)放置24個(gè)月后，結(jié)果表明本品含量略有下降，水分增加，有關(guān)物質(zhì)單一雜質(zhì)與總雜質(zhì)有增大趨勢(shì)，但均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
　　綜上所述，通過(guò)該處方，即頭孢泊肟酯（以C15H17N5O6S2計(jì)）為100g/1000粒;微晶纖維素60g/1000粒;羧甲基淀粉鈉8.5g/1000粒;微粉硅膠1.5g/1000粒，制備的頭孢泊肟酯膠囊在高濕、高熱的環(huán)境下水分有明顯變化，其他檢測(cè)項(xiàng)目均符合標(biāo)準(zhǔn)