3-四氫呋喃甲酸不對(duì)稱合成、多佐胺中間體合成及有機(jī)功能小分子合成工藝與優(yōu)化.pdf

1、呋喃甲酸類分子結(jié)構(gòu)在藥物分子中是一個(gè)重要的分子骨架,如抗生素法羅培南的分子結(jié)構(gòu)中的2-四氫呋喃結(jié)構(gòu)。近些年人們也開(kāi)始研究一些具有3-呋喃甲酸骨架或以此作為前體的復(fù)雜分子并研究其分子構(gòu)效對(duì)于生物活性的影響。而3-四氫呋喃甲酸的不對(duì)稱合成鮮有人報(bào)道,文獻(xiàn)報(bào)道最高的ee值僅為23％。本文通過(guò)對(duì)于3-四氫呋喃甲酸的手性拆分、非對(duì)映異構(gòu)體的合成分離嘗試以及手性均相催化劑的不對(duì)稱氫化合成,探索發(fā)現(xiàn)了一條對(duì)于3—四氫呋喃甲酸有效的不對(duì)稱合成方法,其最

2、優(yōu)結(jié)果達(dá)到99%的ee值。通過(guò)這一有機(jī)小分子的手性不對(duì)稱合成,首次報(bào)道了3-四氫呋喃甲酸有效的手性合成方法,具有創(chuàng)新性。我們?cè)O(shè)計(jì)了一條合成多佐胺中間體的路線,從乙酰乙酸乙酯出發(fā),經(jīng)過(guò)硼氫化鈉還原、2-巰基噻吩的S_N2取代反應(yīng)、酸式水解、傅-克?；磻?yīng)、一步進(jìn)行磺酰胺化反應(yīng)最后用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化成砜共七步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物,總收率16.4%。本路線原料來(lái)源便宜易得均為市售產(chǎn)品,具有成本低的優(yōu)點(diǎn),同時(shí)各步反應(yīng)可以不用過(guò)柱直接得到純度較高

3、的產(chǎn)物,操作較簡(jiǎn)便,具有很大的應(yīng)用價(jià)值。本合成路線合成的目標(biāo)化合物未有報(bào)道其合成方法且目前無(wú)市售產(chǎn)品,具有放大工藝化的潛在價(jià)值,并具有創(chuàng)新性。通過(guò)用自己現(xiàn)制的蘭尼鎳,在60攝氏度,十個(gè)氫氣大氣壓下,反應(yīng)4小時(shí)得到了90%產(chǎn)率的抗心絞痛新型藥物鹽酸伊伐布雷定的重要中間體。簡(jiǎn)化了反應(yīng)過(guò)程,以最經(jīng)濟(jì)的方法合成出了這一重要的中間體,具有放大生產(chǎn)的價(jià)值。常用的合成3-氮雜-4-氧代.三環(huán)[4.2.1.0(2,5)]壬-7-烯的方法是用強(qiáng)堿來(lái)水解,