雙功能有機(jī)小分子催化不對(duì)稱合成反應(yīng)的理論研究.pdf

1、有機(jī)催化,作為和金屬催化及酶催化具有同等地位的催化方法,因其高效性和高選擇性,成為構(gòu)建分子骨架的重要工具.目前有機(jī)合成化學(xué)的重點(diǎn)在于不對(duì)稱合成方面,主要用于制藥、材料和生物學(xué)等領(lǐng)域.近年來,新的不對(duì)稱催化反應(yīng)不斷被發(fā)現(xiàn),高效、高選擇性和高普適性的有機(jī)催化劑不斷被研發(fā),不對(duì)稱有機(jī)催化處于蓬勃發(fā)展的黃金時(shí)期.從分子水平上研究各類不對(duì)稱有機(jī)催化反應(yīng)的機(jī)理,各種有機(jī)催化劑的活化機(jī)制,有助于了解催化反應(yīng)歷程,解釋實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象,揭示催化劑結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)

2、系,進(jìn)而為新型、高效催化劑的研發(fā)與修飾提供關(guān)鍵的理論指導(dǎo).本文用理論計(jì)算方法詳細(xì)研究了雙手性類、手性雙磷化物、硫脲類雙官能團(tuán)、仲胺類雙官能團(tuán)和胍類雙官能團(tuán)五個(gè)系列有機(jī)催化劑驅(qū)動(dòng)的八種不對(duì)稱合成反應(yīng),探討了反應(yīng)機(jī)理以及催化劑的各官能團(tuán)在催化過程中的作用機(jī)制.提出了諸多創(chuàng)新性觀點(diǎn).
　　具體研究內(nèi)容和結(jié)論如下:
　　首先應(yīng)用密度泛函方法對(duì)含中央手性和軸手性元素的兩種新型催化劑在催化2,4-戊二酮與硝基烯烴的不對(duì)稱 Michael

3、加成反應(yīng)時(shí)的對(duì)映選擇性控制進(jìn)行了詳細(xì)地研究。表征了產(chǎn)生(S)和(R)型 Michael加合物的兩條對(duì)映選擇性反應(yīng)通道.反應(yīng)的對(duì)映選擇性由第一步碳-碳鍵形成決定,第二步質(zhì)子遷移是反應(yīng)的決速步.對(duì)對(duì)映選擇性起源的初步分析表明:含有中央手性與軸手性元素的催化劑的對(duì)映選擇性水平取決于兩種不對(duì)稱元素在幾何結(jié)構(gòu)上的匹配與否.若催化劑呈現(xiàn)一種“閉合”的幾何構(gòu)型,則中央手性與軸手性元素的合作成為可能,共同起作用以提高催化劑的對(duì)映選擇性控制能力.如果催化

4、劑呈現(xiàn)一種“敞開”的幾何結(jié)構(gòu),則兩不對(duì)稱元素之間不可能有合作關(guān)系,所以僅由一種手性元素控制的對(duì)映選擇性最終降低.
　　研究了硫脲-叔胺催化的硝基烯烴與氮-甲苯磺?；鶃啺返膶?duì)映選擇性aza-Morita Baylis Hillman型反應(yīng)的機(jī)理.根據(jù)計(jì)算結(jié)果,反應(yīng)過程包括兩個(gè)基元步驟:(1)作為路易斯堿,催化劑和硝基烯烴形成的二元復(fù)合物前軀體對(duì)氮-甲苯磺?；鶃啺返挠H核加成;(2)質(zhì)子從硝基烯烴的甲基轉(zhuǎn)移到氮-甲苯磺?；鶃啺返呢?fù)電性氮

5、上.最后是產(chǎn)物β-硝基-γ-烯胺的釋放和催化劑再生,第二步的質(zhì)子轉(zhuǎn)移為決速步.對(duì)映選擇性由催化劑的三種官能團(tuán)與底物互動(dòng)所產(chǎn)生的兩種非共價(jià)相互作用和一種弱共價(jià)相互作用的合作效應(yīng)來控制:作為路易斯堿,叔胺官能團(tuán)通過弱的共價(jià)鍵來活化硝基烯烴,這種弱共價(jià)相互作用引導(dǎo)反應(yīng)按照這條共價(jià)鍵變化較小的取向作為主要路徑來進(jìn)行;芳環(huán)官能團(tuán)通過π-π堆積相互作用來活化氮-甲苯磺?；鶃啺?這種非共價(jià)相互作用選擇芳環(huán)之間的有效重疊面積改變較少的取向作為反應(yīng)的主要

6、路徑;硫脲官能團(tuán)為主要路徑的駐點(diǎn)提供更加緊湊的氫鍵網(wǎng).計(jì)算得到的非極性環(huán)境的二甲苯溶劑條件下ee值(97.6％)遠(yuǎn)高于二甲基甲酰胺極性溶劑環(huán)境中的ee值(27.2％),這一事實(shí)可充分證明我們的結(jié)論.
　　研究了羥基-硫脲催化鄰-芐基羥胺與吡唑丁烯酸酯共軛胺基加成反應(yīng)的氫鍵活化機(jī)理和對(duì)映選擇性控制.對(duì)于催化劑對(duì)親電試劑和親核試劑的作用,我們提出“氫鍵活化”機(jī)理,包括可行的單活化和雙活化模型,兩種競(jìng)爭(zhēng)模式下反應(yīng)過程均是分步的.單活化模

7、型是一種對(duì)親電試劑增強(qiáng)的活化,通過親電試劑與催化劑的羥基和硫脲基團(tuán)同時(shí)相互作用實(shí)現(xiàn).雙活化模型中,親電試劑被催化劑的硫脲基團(tuán)活化,同時(shí)親核試劑綁定到羥基上而實(shí)現(xiàn)活化,在能量上雙活化模型比單活化模型更優(yōu)越.對(duì)映選擇性起源于si面的進(jìn)攻比re面更占優(yōu)勢(shì),這應(yīng)該歸因于決速步的C-N鍵形成時(shí),催化劑的羥基和硫脲基團(tuán)對(duì)底物產(chǎn)生的氫鍵網(wǎng)作用.ONIOM計(jì)算所預(yù)測(cè)的ee值與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性很好的支持了這種“氫鍵活化”機(jī)理.
　　對(duì)TangPho

8、s催化的聯(lián)二烯酯和硫醇不對(duì)稱γ加成反應(yīng)機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn),沒有TangPhos,未催化的加成反應(yīng)發(fā)生在β-碳上,反應(yīng)過程包括碳-硫鍵形成和從硫原子到γ-碳的質(zhì)子轉(zhuǎn)移,生成β-硫酯.TangPhos催化的不對(duì)稱γ加成反應(yīng)分三步:TangPhos加成到聯(lián)二烯酯的β-碳上產(chǎn)生一個(gè)二元復(fù)合物,硫醇親核進(jìn)攻該二元復(fù)合物的γ-碳;質(zhì)子從TangPhos的磷原子轉(zhuǎn)移到聯(lián)二烯酯的的羰基氧上;再從羰基氧轉(zhuǎn)移到β-碳上,得到產(chǎn)物γ-硫酯,第一步為決速步.Tan

9、gPhos的兩個(gè)磷原子位點(diǎn)對(duì)于兩底物的活化至關(guān)重要.作為親核催化劑,P2原子與聯(lián)二烯酯的β-碳形成介于單雙鍵之間的強(qiáng)共價(jià)鍵P2?C2,極大地轉(zhuǎn)移了C2上的正電荷,相對(duì)增加了C3原子的親電性,使其成為γ加成反應(yīng)的親電中心,反應(yīng)的區(qū)域選擇性隨之改變.作為路易斯堿,P1原子去質(zhì)子化硫醇以提高硫原子的親核性,同時(shí)還作為中介利于向β-碳的質(zhì)子轉(zhuǎn)移.反應(yīng)的對(duì)映選擇性主要由TangPhos的兩手性五元環(huán)控制,同時(shí)叔丁基官能團(tuán)與之配合起輔助作用.ER路

10、徑是連接兩手性環(huán)的單鍵轉(zhuǎn)動(dòng)最小的取向,叔丁基施加的空間阻力也最小,該路徑在四條競(jìng)爭(zhēng)路徑中最優(yōu)勢(shì).NBO分析從電子分布的角度也證實(shí)ER路徑是最穩(wěn)定的反應(yīng)通道.我們?yōu)橹饕a(chǎn)物(R)型γ-硫酯預(yù)測(cè)的ee值也在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)范圍.
　　研究了O-TMS-保護(hù)的二苯基吡咯催化級(jí)聯(lián)雙Michael加成反應(yīng)的機(jī)理.計(jì)算結(jié)果表明反應(yīng)先后包括分子間親核加成和分子內(nèi)環(huán)化.兩個(gè)步驟涉及四個(gè)連續(xù)立體中心的形成,第二步為決速步.仲胺基團(tuán)的亞胺離子–烯胺活化模式使

11、得級(jí)聯(lián)雙Michael加成反應(yīng)能夠連續(xù)地進(jìn)行.作為電子傳送帶,亞胺離子吸引電子流以促進(jìn)反應(yīng)第一步的親核加成.第二步烯胺推動(dòng)電子流來催化環(huán)化反應(yīng).作為氫鍵供體,催化劑可以與底物形成三種類型的C–H···O氫鍵,對(duì)反應(yīng)過程中的駐點(diǎn)提供不同程度的穩(wěn)定化作用.反應(yīng)的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性由催化劑骨架產(chǎn)生的手性環(huán)境控制.兩種官能團(tuán)鏈接吡咯–苯基和吡咯–甲硅烷基醚使反應(yīng)優(yōu)先按照連接兩基團(tuán)的單鍵轉(zhuǎn)動(dòng)較小的取向來進(jìn)行.NBO分析、與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)吻合的產(chǎn)物

12、ee值和dr值都能夠有力的支持我們的結(jié)論.
　　對(duì)酒石酸催化的醛、β-酮酯與脲的對(duì)映選擇性Biginelli反應(yīng)進(jìn)行了第一次理論探索,考慮了三種情況分別是水、乙醇作溶劑和無溶劑的條件.結(jié)果顯示三條可能的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)路徑共同傾向生成(R)-型二氫嘧啶酮 DHPMs.酸催化條件下Biginelli反應(yīng)的第一步,主要是醛與脲經(jīng)環(huán)化脫水產(chǎn)生一種質(zhì)子化亞胺的過程.這條途徑預(yù)測(cè)的ee值高達(dá)93.2％.另外,由醛與β-酮酯經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)產(chǎn)生的活潑烯

13、酮也可作為反應(yīng)的前驅(qū)體.然而當(dāng)中性亞胺作為前驅(qū)體時(shí),相應(yīng)的協(xié)同路徑因勢(shì)壘太高而不可能發(fā)生.作為催化劑,酒石酸與底物形成氫鍵網(wǎng)來實(shí)現(xiàn)活化,提高質(zhì)子化亞胺的親電性和β-酮酯的親核性。我們的理論研究提供了一種預(yù)測(cè),酒石酸可以在乙醇溶劑中有效催化對(duì)映選擇性Biginelli反應(yīng).擁有酸性和中央手性的雙重特征,酒石酸這樣的天然有機(jī)小分子是一類很有潛力的不對(duì)稱合成反應(yīng)的催化劑.
　　最后一部分研究了雙環(huán)手性胍催化5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-

14、4-酮與炔羰基化合物不對(duì)稱1,4-加成反應(yīng)的機(jī)理,重點(diǎn)分析高立體選擇性的起源問題.反應(yīng)包括5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-4-酮的去質(zhì)子化、碳-碳鍵形成和質(zhì)子轉(zhuǎn)移三個(gè)步驟,第一步為決速步.手性胍兩個(gè)可能的氮原子位點(diǎn)和羥基官能團(tuán)對(duì)底物的活化至關(guān)重要.在催化循環(huán)中,N1在酸和堿之間變換角色以活化5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-4-酮和促進(jìn)產(chǎn)物的形成,N2?H2鍵不僅是5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-4-酮的氫鍵供體,而且是N1上電子的臨時(shí)受體.與

15、第一步相關(guān)的對(duì)映選擇性和第二步?jīng)Q定的Z/E選擇性由手性胍的骨架控制,五元環(huán)–六元環(huán)鏈接起主導(dǎo)作用,引導(dǎo)反應(yīng)以連接兩基團(tuán)的單鍵轉(zhuǎn)動(dòng)較小的取向?yàn)閮?yōu)勢(shì)路徑來進(jìn)行.當(dāng)胍含有缺電子和大的取代基時(shí),反應(yīng)的對(duì)映選擇性提高.如果胍的結(jié)構(gòu)中羥基被甲基醚屏蔽,則其催化能力和對(duì)映選擇性控制就大大降低,且得到相反構(gòu)型的對(duì)映體作為主要產(chǎn)物.所研究的三種手性胍都支持Z式異構(gòu)體且Z/E選擇性都很好.從電子分布的角度，NBO分析可證實(shí)我們的結(jié)論,且計(jì)算的ee值和Z/E

16、比率也與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)吻合.
　　對(duì)具有相反中央手性的兩種金雞納堿鹽催化的2-環(huán)己烯-1-酮與H2O2的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)的理論研究顯示:催化反應(yīng)包括第一步,伴隨催化劑的叔胺對(duì)H2O2的去質(zhì)子化而協(xié)同進(jìn)行的過氧羥基與烯酮β–碳的親核加成.第二步,關(guān)環(huán)即O-O鍵斷裂,C-O鍵形成同時(shí)發(fā)生羥基質(zhì)子化作用.第一步?jīng)Q定反應(yīng)的對(duì)映選擇性,第二步是決速步.第一步可以通過軸向和面向兩條可能的路徑進(jìn)行.催化劑的伯胺鹽通過形成亞銨離子來活化烯酮,選擇環(huán)的扭

17、轉(zhuǎn)張力較小的取向作為主要反應(yīng)路徑.叔胺作為一般的堿來實(shí)現(xiàn)對(duì)H2O2的活化,傾向于H2O2去質(zhì)子化和羥基質(zhì)子化程度較大的路徑.(S)-型催化劑j參與的反應(yīng),軸向路徑比面向路徑更有利,產(chǎn)生主要的環(huán)氧化物[2S,3S]-3.(R)-型催化劑k的結(jié)果剛好相反,優(yōu)勢(shì)的面向路徑生成的主要產(chǎn)物是異構(gòu)體[2R,3R]-3.為實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提供了有力的理論支持.該催化環(huán)氧化反應(yīng)的對(duì)映選擇性是在烯酮和H2O2被活化的過程中,由雙官能團(tuán)催化劑的中央手性元素控制的.