雙功能有機小分子催化不對稱合成反應的理論研究.pdf

1、有機催化,作為和金屬催化及酶催化具有同等地位的催化方法,因其高效性和高選擇性,成為構建分子骨架的重要工具.目前有機合成化學的重點在于不對稱合成方面,主要用于制藥、材料和生物學等領域.近年來,新的不對稱催化反應不斷被發(fā)現(xiàn),高效、高選擇性和高普適性的有機催化劑不斷被研發(fā),不對稱有機催化處于蓬勃發(fā)展的黃金時期.從分子水平上研究各類不對稱有機催化反應的機理,各種有機催化劑的活化機制,有助于了解催化反應歷程,解釋實驗現(xiàn)象,揭示催化劑結構與活性的關

2、系,進而為新型、高效催化劑的研發(fā)與修飾提供關鍵的理論指導.本文用理論計算方法詳細研究了雙手性類、手性雙磷化物、硫脲類雙官能團、仲胺類雙官能團和胍類雙官能團五個系列有機催化劑驅動的八種不對稱合成反應,探討了反應機理以及催化劑的各官能團在催化過程中的作用機制.提出了諸多創(chuàng)新性觀點.
　　具體研究內容和結論如下:
　　首先應用密度泛函方法對含中央手性和軸手性元素的兩種新型催化劑在催化2,4-戊二酮與硝基烯烴的不對稱 Michael

3、加成反應時的對映選擇性控制進行了詳細地研究。表征了產(chǎn)生(S)和(R)型 Michael加合物的兩條對映選擇性反應通道.反應的對映選擇性由第一步碳-碳鍵形成決定,第二步質子遷移是反應的決速步.對對映選擇性起源的初步分析表明:含有中央手性與軸手性元素的催化劑的對映選擇性水平取決于兩種不對稱元素在幾何結構上的匹配與否.若催化劑呈現(xiàn)一種“閉合”的幾何構型,則中央手性與軸手性元素的合作成為可能,共同起作用以提高催化劑的對映選擇性控制能力.如果催化

4、劑呈現(xiàn)一種“敞開”的幾何結構,則兩不對稱元素之間不可能有合作關系,所以僅由一種手性元素控制的對映選擇性最終降低.
　　研究了硫脲-叔胺催化的硝基烯烴與氮-甲苯磺酰基亞胺的對映選擇性aza-Morita Baylis Hillman型反應的機理.根據(jù)計算結果,反應過程包括兩個基元步驟:(1)作為路易斯堿,催化劑和硝基烯烴形成的二元復合物前軀體對氮-甲苯磺?；鶃啺返挠H核加成;(2)質子從硝基烯烴的甲基轉移到氮-甲苯磺?；鶃啺返呢撾娦缘?/p>

5、上.最后是產(chǎn)物β-硝基-γ-烯胺的釋放和催化劑再生,第二步的質子轉移為決速步.對映選擇性由催化劑的三種官能團與底物互動所產(chǎn)生的兩種非共價相互作用和一種弱共價相互作用的合作效應來控制:作為路易斯堿,叔胺官能團通過弱的共價鍵來活化硝基烯烴,這種弱共價相互作用引導反應按照這條共價鍵變化較小的取向作為主要路徑來進行;芳環(huán)官能團通過π-π堆積相互作用來活化氮-甲苯磺?；鶃啺?這種非共價相互作用選擇芳環(huán)之間的有效重疊面積改變較少的取向作為反應的主要

6、路徑;硫脲官能團為主要路徑的駐點提供更加緊湊的氫鍵網(wǎng).計算得到的非極性環(huán)境的二甲苯溶劑條件下ee值(97.6％)遠高于二甲基甲酰胺極性溶劑環(huán)境中的ee值(27.2％),這一事實可充分證明我們的結論.
　　研究了羥基-硫脲催化鄰-芐基羥胺與吡唑丁烯酸酯共軛胺基加成反應的氫鍵活化機理和對映選擇性控制.對于催化劑對親電試劑和親核試劑的作用,我們提出“氫鍵活化”機理,包括可行的單活化和雙活化模型,兩種競爭模式下反應過程均是分步的.單活化模

7、型是一種對親電試劑增強的活化,通過親電試劑與催化劑的羥基和硫脲基團同時相互作用實現(xiàn).雙活化模型中,親電試劑被催化劑的硫脲基團活化,同時親核試劑綁定到羥基上而實現(xiàn)活化,在能量上雙活化模型比單活化模型更優(yōu)越.對映選擇性起源于si面的進攻比re面更占優(yōu)勢,這應該歸因于決速步的C-N鍵形成時,催化劑的羥基和硫脲基團對底物產(chǎn)生的氫鍵網(wǎng)作用.ONIOM計算所預測的ee值與實驗數(shù)據(jù)的一致性很好的支持了這種“氫鍵活化”機理.
　　對TangPho

8、s催化的聯(lián)二烯酯和硫醇不對稱γ加成反應機理的研究發(fā)現(xiàn),沒有TangPhos,未催化的加成反應發(fā)生在β-碳上,反應過程包括碳-硫鍵形成和從硫原子到γ-碳的質子轉移,生成β-硫酯.TangPhos催化的不對稱γ加成反應分三步:TangPhos加成到聯(lián)二烯酯的β-碳上產(chǎn)生一個二元復合物,硫醇親核進攻該二元復合物的γ-碳;質子從TangPhos的磷原子轉移到聯(lián)二烯酯的的羰基氧上;再從羰基氧轉移到β-碳上,得到產(chǎn)物γ-硫酯,第一步為決速步.Tan

9、gPhos的兩個磷原子位點對于兩底物的活化至關重要.作為親核催化劑,P2原子與聯(lián)二烯酯的β-碳形成介于單雙鍵之間的強共價鍵P2?C2,極大地轉移了C2上的正電荷,相對增加了C3原子的親電性,使其成為γ加成反應的親電中心,反應的區(qū)域選擇性隨之改變.作為路易斯堿,P1原子去質子化硫醇以提高硫原子的親核性,同時還作為中介利于向β-碳的質子轉移.反應的對映選擇性主要由TangPhos的兩手性五元環(huán)控制,同時叔丁基官能團與之配合起輔助作用.ER路

10、徑是連接兩手性環(huán)的單鍵轉動最小的取向,叔丁基施加的空間阻力也最小,該路徑在四條競爭路徑中最優(yōu)勢.NBO分析從電子分布的角度也證實ER路徑是最穩(wěn)定的反應通道.我們?yōu)橹饕a(chǎn)物(R)型γ-硫酯預測的ee值也在實驗數(shù)據(jù)范圍.
　　研究了O-TMS-保護的二苯基吡咯催化級聯(lián)雙Michael加成反應的機理.計算結果表明反應先后包括分子間親核加成和分子內環(huán)化.兩個步驟涉及四個連續(xù)立體中心的形成,第二步為決速步.仲胺基團的亞胺離子–烯胺活化模式使

11、得級聯(lián)雙Michael加成反應能夠連續(xù)地進行.作為電子傳送帶,亞胺離子吸引電子流以促進反應第一步的親核加成.第二步烯胺推動電子流來催化環(huán)化反應.作為氫鍵供體,催化劑可以與底物形成三種類型的C–H···O氫鍵,對反應過程中的駐點提供不同程度的穩(wěn)定化作用.反應的對映選擇性和非對映選擇性由催化劑骨架產(chǎn)生的手性環(huán)境控制.兩種官能團鏈接吡咯–苯基和吡咯–甲硅烷基醚使反應優(yōu)先按照連接兩基團的單鍵轉動較小的取向來進行.NBO分析、與實驗數(shù)據(jù)吻合的產(chǎn)物

12、ee值和dr值都能夠有力的支持我們的結論.
　　對酒石酸催化的醛、β-酮酯與脲的對映選擇性Biginelli反應進行了第一次理論探索,考慮了三種情況分別是水、乙醇作溶劑和無溶劑的條件.結果顯示三條可能的競爭反應路徑共同傾向生成(R)-型二氫嘧啶酮 DHPMs.酸催化條件下Biginelli反應的第一步,主要是醛與脲經(jīng)環(huán)化脫水產(chǎn)生一種質子化亞胺的過程.這條途徑預測的ee值高達93.2％.另外,由醛與β-酮酯經(jīng)羥醛縮合反應產(chǎn)生的活潑烯

13、酮也可作為反應的前驅體.然而當中性亞胺作為前驅體時,相應的協(xié)同路徑因勢壘太高而不可能發(fā)生.作為催化劑,酒石酸與底物形成氫鍵網(wǎng)來實現(xiàn)活化,提高質子化亞胺的親電性和β-酮酯的親核性。我們的理論研究提供了一種預測,酒石酸可以在乙醇溶劑中有效催化對映選擇性Biginelli反應.擁有酸性和中央手性的雙重特征,酒石酸這樣的天然有機小分子是一類很有潛力的不對稱合成反應的催化劑.
　　最后一部分研究了雙環(huán)手性胍催化5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-

14、4-酮與炔羰基化合物不對稱1,4-加成反應的機理,重點分析高立體選擇性的起源問題.反應包括5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-4-酮的去質子化、碳-碳鍵形成和質子轉移三個步驟,第一步為決速步.手性胍兩個可能的氮原子位點和羥基官能團對底物的活化至關重要.在催化循環(huán)中,N1在酸和堿之間變換角色以活化5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-4-酮和促進產(chǎn)物的形成,N2?H2鍵不僅是5氫-唑(1,3-氧氮雜茂)-4-酮的氫鍵供體,而且是N1上電子的臨時受體.與

15、第一步相關的對映選擇性和第二步?jīng)Q定的Z/E選擇性由手性胍的骨架控制,五元環(huán)–六元環(huán)鏈接起主導作用,引導反應以連接兩基團的單鍵轉動較小的取向為優(yōu)勢路徑來進行.當胍含有缺電子和大的取代基時,反應的對映選擇性提高.如果胍的結構中羥基被甲基醚屏蔽,則其催化能力和對映選擇性控制就大大降低,且得到相反構型的對映體作為主要產(chǎn)物.所研究的三種手性胍都支持Z式異構體且Z/E選擇性都很好.從電子分布的角度，NBO分析可證實我們的結論,且計算的ee值和Z/E

16、比率也與實驗數(shù)據(jù)吻合.
　　對具有相反中央手性的兩種金雞納堿鹽催化的2-環(huán)己烯-1-酮與H2O2的不對稱環(huán)氧化反應的理論研究顯示:催化反應包括第一步,伴隨催化劑的叔胺對H2O2的去質子化而協(xié)同進行的過氧羥基與烯酮β–碳的親核加成.第二步,關環(huán)即O-O鍵斷裂,C-O鍵形成同時發(fā)生羥基質子化作用.第一步?jīng)Q定反應的對映選擇性,第二步是決速步.第一步可以通過軸向和面向兩條可能的路徑進行.催化劑的伯胺鹽通過形成亞銨離子來活化烯酮,選擇環(huán)的扭

17、轉張力較小的取向作為主要反應路徑.叔胺作為一般的堿來實現(xiàn)對H2O2的活化,傾向于H2O2去質子化和羥基質子化程度較大的路徑.(S)-型催化劑j參與的反應,軸向路徑比面向路徑更有利,產(chǎn)生主要的環(huán)氧化物[2S,3S]-3.(R)-型催化劑k的結果剛好相反,優(yōu)勢的面向路徑生成的主要產(chǎn)物是異構體[2R,3R]-3.為實驗現(xiàn)象提供了有力的理論支持.該催化環(huán)氧化反應的對映選擇性是在烯酮和H2O2被活化的過程中,由雙官能團催化劑的中央手性元素控制的.