喜樹(shù)堿納米化粉體的超臨界反溶劑制備工藝與設(shè)備研究.pdf

1、本文對(duì)喜樹(shù)堿的性質(zhì)、抗癌機(jī)理、納米化研究背景和超臨界流體(SupercriticalFluld，SCF)技術(shù)制備超微顆粒的研究進(jìn)行了綜合論述和分析。
　　喜樹(shù)堿對(duì)頭頸部腫瘤、膀胱癌和白血病等多種惡性腫瘤均有療效。具有重要的生理作用和臨床應(yīng)用價(jià)值，喜樹(shù)堿及衍生物抗癌作用的機(jī)理是以拓樸異構(gòu)酶(TopoⅠ)為作用靶抑制DNA的合成，許多衍生物應(yīng)運(yùn)而生，成為抗癌領(lǐng)域研究的新熱點(diǎn)，目前喜樹(shù)堿類(lèi)藥物已進(jìn)入臨床階段，并獲美國(guó)食品和藥品管理局FD

2、A的批準(zhǔn)，成為繼紫杉醇之后第二個(gè)獲準(zhǔn)上市的具抗癌活性的天然藥物。超臨界流體技術(shù)，是近年來(lái)提出的制備超細(xì)粉體材料新方法。超臨界流體快速膨脹技術(shù)(Rapid Expansion of Supercritical Solution，RESS)和超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)(Supercritical Anti-Solvent Crystallization，SAS)是兩個(gè)研究比較深入方法。RESS與SAS技術(shù)是兩個(gè)互補(bǔ)的方法，前者需要溶質(zhì)在超臨界

3、流體里有良好的溶解性，后者要求在超臨界流體里不溶解或溶解度很小。
　　本文主要對(duì)超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行研究。其污染小，條件靈活，對(duì)生物活性強(qiáng)、溫度敏感等材料尤其適用，在化工、生物工程、醫(yī)療和制藥等各個(gè)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。但其設(shè)備方面，尚有很多需要改進(jìn)提高的地方。通過(guò)SAS過(guò)程制備喜樹(shù)堿納米化微粒，對(duì)設(shè)備的各個(gè)部件進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)此過(guò)程中的溫度、壓力、噴嘴直徑等參數(shù)進(jìn)行探索，研制了比較先進(jìn)的超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)制備超細(xì)化設(shè)

4、備，掌握了各參數(shù)對(duì)微粒形態(tài)、粒徑及粒徑分布的影響規(guī)律。并采用了全濾膜樣品溶解料筒、可連續(xù)進(jìn)樣的負(fù)壓自動(dòng)進(jìn)樣及雙溶解釜體系、接收部位旋風(fēng)收集器等方面的設(shè)備改造。形成了技術(shù)突破和創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)。在喜樹(shù)堿的SAS制備過(guò)程中，通過(guò)正交試驗(yàn)進(jìn)行篩選反溶劑法的條件及光學(xué)顯微鏡、原子力顯微鏡、傅立葉紅外光譜儀和X-ray儀，根據(jù)計(jì)時(shí)等主要影響因素并通過(guò)已知和檢測(cè)出的喜樹(shù)堿的物理化學(xué)性質(zhì)，進(jìn)行了4因素5水平的16次試驗(yàn)，最終制得最小390納米的微粒，并運(yùn)用逐

5、步回歸對(duì)16個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)響應(yīng)值進(jìn)行回歸分析確定方程的回歸系數(shù)。正交試驗(yàn)確定了最佳制備條件:溶液濃度3.75mg/ml，進(jìn)料流速15ml/min，結(jié)晶釜溫度57℃，結(jié)晶釜壓力15Mpa，噴嘴孔徑300nm。并經(jīng)過(guò)試驗(yàn)得到驗(yàn)證。通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)及方差分析對(duì)納米化喜樹(shù)堿粉體得率和溶劑回收率進(jìn)行研究。確定較優(yōu)對(duì)水平組合:溶液濃度2.5mg/ml，迸料流速30ml/min，結(jié)晶釜溫度46℃，結(jié)晶釜壓力25Mpa，噴嘴孔徑150nm，溶劑回收率為A2B2C

6、1D3E1:溶液濃度2.5mg/ml，進(jìn)料流速15ml/min，結(jié)晶釜溫度35℃，結(jié)晶釜壓力20Mpa，噴嘴孔徑150nm。同時(shí)可以看出納米化喜樹(shù)堿粉體得率較高平均為97.65％，溶劑回收率較高平均為96.67％，也得到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。通過(guò)紅外光譜檢測(cè)、LC/MS/MS檢測(cè)、X-Ray測(cè)試、喜樹(shù)堿堆密度研究后發(fā)現(xiàn):納米化前后喜樹(shù)堿官能團(tuán)結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變、其化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化;納米化后喜樹(shù)堿的分子結(jié)構(gòu)沒(méi)有發(fā)生變化;納米化喜樹(shù)堿粉體的結(jié)晶度要遠(yuǎn)低于原始