喜樹堿納米化粉體的超臨界反溶劑制備工藝與設(shè)備研究.pdf

1、本文對喜樹堿的性質(zhì)、抗癌機理、納米化研究背景和超臨界流體(SupercriticalFluld，SCF)技術(shù)制備超微顆粒的研究進行了綜合論述和分析。
　　喜樹堿對頭頸部腫瘤、膀胱癌和白血病等多種惡性腫瘤均有療效。具有重要的生理作用和臨床應(yīng)用價值，喜樹堿及衍生物抗癌作用的機理是以拓樸異構(gòu)酶(TopoⅠ)為作用靶抑制DNA的合成，許多衍生物應(yīng)運而生，成為抗癌領(lǐng)域研究的新熱點，目前喜樹堿類藥物已進入臨床階段，并獲美國食品和藥品管理局FD

2、A的批準(zhǔn)，成為繼紫杉醇之后第二個獲準(zhǔn)上市的具抗癌活性的天然藥物。超臨界流體技術(shù)，是近年來提出的制備超細(xì)粉體材料新方法。超臨界流體快速膨脹技術(shù)(Rapid Expansion of Supercritical Solution，RESS)和超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)(Supercritical Anti-Solvent Crystallization，SAS)是兩個研究比較深入方法。RESS與SAS技術(shù)是兩個互補的方法，前者需要溶質(zhì)在超臨界

3、流體里有良好的溶解性，后者要求在超臨界流體里不溶解或溶解度很小。
　　本文主要對超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)進行研究。其污染小，條件靈活，對生物活性強、溫度敏感等材料尤其適用，在化工、生物工程、醫(yī)療和制藥等各個領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。但其設(shè)備方面，尚有很多需要改進提高的地方。通過SAS過程制備喜樹堿納米化微粒，對設(shè)備的各個部件進行優(yōu)化，對此過程中的溫度、壓力、噴嘴直徑等參數(shù)進行探索，研制了比較先進的超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)制備超細(xì)化設(shè)

4、備，掌握了各參數(shù)對微粒形態(tài)、粒徑及粒徑分布的影響規(guī)律。并采用了全濾膜樣品溶解料筒、可連續(xù)進樣的負(fù)壓自動進樣及雙溶解釜體系、接收部位旋風(fēng)收集器等方面的設(shè)備改造。形成了技術(shù)突破和創(chuàng)新優(yōu)勢。在喜樹堿的SAS制備過程中，通過正交試驗進行篩選反溶劑法的條件及光學(xué)顯微鏡、原子力顯微鏡、傅立葉紅外光譜儀和X-ray儀，根據(jù)計時等主要影響因素并通過已知和檢測出的喜樹堿的物理化學(xué)性質(zhì)，進行了4因素5水平的16次試驗，最終制得最小390納米的微粒，并運用逐

5、步回歸對16個實驗點響應(yīng)值進行回歸分析確定方程的回歸系數(shù)。正交試驗確定了最佳制備條件:溶液濃度3.75mg/ml，進料流速15ml/min，結(jié)晶釜溫度57℃，結(jié)晶釜壓力15Mpa，噴嘴孔徑300nm。并經(jīng)過試驗得到驗證。通過正交實驗及方差分析對納米化喜樹堿粉體得率和溶劑回收率進行研究。確定較優(yōu)對水平組合:溶液濃度2.5mg/ml，迸料流速30ml/min，結(jié)晶釜溫度46℃，結(jié)晶釜壓力25Mpa，噴嘴孔徑150nm，溶劑回收率為A2B2C

6、1D3E1:溶液濃度2.5mg/ml，進料流速15ml/min，結(jié)晶釜溫度35℃，結(jié)晶釜壓力20Mpa，噴嘴孔徑150nm。同時可以看出納米化喜樹堿粉體得率較高平均為97.65％，溶劑回收率較高平均為96.67％，也得到實驗驗證。通過紅外光譜檢測、LC/MS/MS檢測、X-Ray測試、喜樹堿堆密度研究后發(fā)現(xiàn):納米化前后喜樹堿官能團結(jié)構(gòu)沒有改變、其化學(xué)性質(zhì)沒有變化;納米化后喜樹堿的分子結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生變化;納米化喜樹堿粉體的結(jié)晶度要遠(yuǎn)低于原始