羥基喜樹堿隱形納米囊泡腫瘤靶向研究.pdf

1、本文合成了三種PEG分子量的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)作為表面修飾材料，選用小分子藥物羥基喜樹堿為模型藥物，制備了隱形納米囊泡，對(duì)其組裝機(jī)理、藥物與膜材的相互作用進(jìn)行系統(tǒng)的研究和論證；系統(tǒng)的考察了該類囊泡的理化特性與其體外生物學(xué)指標(biāo)、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和分布參數(shù)之間的關(guān)系，以闡明了該類囊泡長循環(huán)和腫瘤靶向規(guī)律?！　∈紫龋铣闪薖EG分子量為2000、5000、10000的PEG-PHDCA，測定了共聚物的溶血

2、性、臨界膠束濃度。建立了羥基喜樹堿的HPLC分析方法，測定了羥基喜樹堿(HCPT)在水和正辛醇中的表觀溶解度以及正辛醇/水的表觀分配系數(shù)，考察了不同pH值條件下羥基喜樹堿的表觀開環(huán)平衡常數(shù)，為設(shè)計(jì)處方、確定工藝條件及建立體內(nèi)分析方法提供依據(jù)。制備了三種粒徑的PEG5000-PHDCA囊泡(80nm、150nm、210nm左右)和三種PEG分子量修飾(PEGMr2000、5000、10000)的PEG-PHDCA囊泡。制備了80nm左右的

3、PHDCA囊泡作為對(duì)照品。為提高囊泡的穩(wěn)定性，進(jìn)一步優(yōu)化凍干保護(hù)劑，制備了不同囊泡的凍干品。對(duì)HCPT囊泡的理化性質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的考察，進(jìn)行了Wistar大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究，分析了S-180荷瘤小鼠體內(nèi)的分布，并用統(tǒng)計(jì)矩模型對(duì)腫瘤靶向性評(píng)價(jià)，對(duì)S-180小鼠進(jìn)行了抑瘤實(shí)驗(yàn)，體內(nèi)外相關(guān)性研究表明，PEG-PHDCA囊泡的長循環(huán)效果和腫瘤靶向作用都與其粒徑呈負(fù)相關(guān)，與囊泡的PEG鏈長無線性關(guān)系。PEG-PHDCA囊泡的長循環(huán)效果與其血漿蛋白的