基于Michae1反應(yīng)的含氮雙膦酸酯衍生物的合成.pdf

1、隨著我國(guó)人口逐漸進(jìn)入老齡化的時(shí)代,骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為中老年人多發(fā)性疾病,另外,腫瘤、以及各種病毒性疾病是造成人類死亡的主要疾病,這些看不見的殺手都給病人帶來了巨大的痛苦,給家庭帶來巨大的損失,都已成為全球性的健康問題,引起了科學(xué)家的廣泛重視。
　　 雙膦酸及其酯類化合物具有治療骨質(zhì)疏松、病毒性疾病以及各種腫瘤和由此引起的骨轉(zhuǎn)移疾病的藥效活性,另外還具有解熱、抗炎鎮(zhèn)痛的藥物活性,是當(dāng)今藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。雙膦酸及其酯類藥物

2、的構(gòu)效關(guān)系研究表明,側(cè)鏈N原子的存在,尤其是氮雜環(huán)的存在,對(duì)于提高雙膦酸及其酯類藥物的生物活性具有顯著的效果。Michael加成反應(yīng)是一個(gè)有機(jī)人名反應(yīng),是合成側(cè)鏈含氮雙膦酸酯衍生物的有效方法之一。
　　 本論文根據(jù)藥物分子設(shè)計(jì)的原理,以取代胺和亞乙烯基雙膦酸酯為原料,利用Michael加成反應(yīng)合成了不同的側(cè)鏈含氮雙膦酸酯衍生物,具體研究?jī)?nèi)容如下:
　　 首先在第一章對(duì)雙膦酸及其酯類化合物的生物活性、合成方法等方面的研究進(jìn)

3、展進(jìn)行了總結(jié)。在第二章中,以苯胺和亞乙烯基雙膦酸酯的Michael加成反應(yīng)為模板,探討了反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響,得到最佳反應(yīng)條件:溶劑CHC13,溫度65℃,時(shí)間6.0 h時(shí)。在最佳反應(yīng)條件下,以芳香伯胺為原料合成了12個(gè)雙膦酸酯衍生物,分別通過ESI-MS、IR、NMR等方法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了表征;并通過X-ray單晶衍射對(duì)1-1化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn);還通過2D NMR.對(duì)其化合物1-e進(jìn)行了確認(rèn);通過電噴霧串聯(lián)

4、質(zhì)譜（ESI MS/MS)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了裂解研究,總結(jié)出其裂解規(guī)律;還對(duì)同一底物中-SH和-NH2與亞乙烯基雙膦酸四乙基酯Michael加成的選擇性進(jìn)行了探討。
　　 在第三章和第四章中,將第二章得到的最佳反應(yīng)條件應(yīng)用到以芳香仲胺、酰胺為原料合成了8雙膦酸酯衍生物;由于核苷類藥物具有很好的抗病毒藥物活性,臨床上已經(jīng)用于治療艾滋病等疾病,本論文進(jìn)一步合成了6個(gè)核苷類雙膦酸酯衍生物;其結(jié)構(gòu)經(jīng)過了IR,NMR的表征;通過電噴霧串聯(lián)質(zhì)