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文檔簡介
1、帕金森?。≒arkinson's disease,PD)是一種好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)退行性疾病,主要病理特征在于黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)能神經(jīng)元的變性,導(dǎo)致腦部神經(jīng)遞質(zhì)DA缺乏。PD病變復(fù)雜,發(fā)病機制尚未完全闡明,普遍認(rèn)為是一種與一些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)的可逐漸惡化的多中心神經(jīng)變性疾病,其臨床癥狀主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌僵直和姿勢平衡障礙。帕金森病手術(shù)治療昂貴,目前還是以藥物治療為主。但已有的抗帕金森病藥物只起著改善癥狀的作
2、用,不能延緩疾病的進(jìn)程,不能預(yù)防DA能神經(jīng)元的退變,且長期服用,其用量越來越大,副作用越來越多。近年來,帕金森病藥物治療由直接補充DA轉(zhuǎn)向多環(huán)節(jié)治療,重點集中于對DA能神經(jīng)元的保護(hù)作用。目前許多研究者關(guān)注應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子和生長因子治療帕金森病,其中堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)作為一類生長因子,具有促有絲分裂的作用,在人體組織上含有豐富的受體,在體內(nèi)和體外均具有活性,主要通過與細(xì)胞表面的酪氨酸激酶型受體作用而發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)功能,
3、在組織創(chuàng)傷修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)等方面起著重要的作用。
本論文從PD病變源頭—神經(jīng)元的營養(yǎng)修護(hù)角度,從動物行為學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)含量、神經(jīng)元數(shù)目等方面的變化來研究bFGF對PD腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響,并通過檢測多種相關(guān)生化指標(biāo)初步來闡明bFGF修護(hù)神經(jīng)元和影響PD神經(jīng)遞質(zhì)可能的作用機制。具體內(nèi)容包括以下三點:
(1)建立了由神經(jīng)毒素6-羥基多巴(6-OHDA)誘發(fā)的帕金森病細(xì)胞模型。在細(xì)胞水平上,bFGF能夠提高帕金森病PC12模型細(xì)
4、胞的成活率,降低6-OHDA引起的PC12細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞中相關(guān)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的分泌,刺激帕金森病模型細(xì)胞中酪氨酸羥化酶(TH)的表達(dá)。同時bFGF能提高帕金森病模型細(xì)胞中磷酸化Akt和ERK的蛋白水平,抑制細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白(CHOP、GRP78和CASPASE12)的表達(dá),提示bFGF可能通過激活PI3K/Akt和ERK1/2通路來抑制6-OHDA氧化損傷引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡,從而實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。
5、r> (2)采用腦立體定位注射6-OHDA構(gòu)建了PD大鼠偏側(cè)模型,并通過腹腔注射阿撲嗎啡溶液引起的動物行為學(xué)來驗證模型的成功。在動物水平上,bFGF可以有效改善模型動物的帕金森病癥狀;提高大鼠腦紋狀體組織中細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)外總的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量;促進(jìn)腦部黑質(zhì)和紋狀體中TH的表達(dá)。此外,bFGF能促進(jìn)PD大鼠腦內(nèi)自由基的清除,上調(diào)PD大鼠損毀側(cè)紋狀體中磷酸化Akt和ERK的水平,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白(CHOP、GRP78和CASPASE
6、12)以及α-Syn蛋白的表達(dá),提示bFGF可能通過激活PI3K/Akt和ERK1/2通路,抑制6-OHDA氧化損傷引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和α-Syn蛋白水平,促使TH的表達(dá)提高,降低DA能神經(jīng)元凋亡,增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成,最終表現(xiàn)出PD癥狀改善,實現(xiàn)帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用。
(3)以基于1H NMR的代謝組學(xué)方法對PD大鼠腦紋狀體進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)PD大鼠腦紋狀體中乳酸、γ-氨基丁酸、谷氨酸、肌酸、甘氨酸和肌醇含量增加;N-乙酰天門冬氨
7、酸、?;撬岬暮繙p少。提示PD腦中形成了興奮性毒性,參與了DA能神經(jīng)元凋亡。經(jīng)過bFGF治療后,PD大鼠腦紋狀體中γ-氨基丁酸、N-乙酰天門冬氨酸和?;撬岬暮棵黠@上升;谷氨酸、肌醇和乳酸的含量明顯下降。表明bFGF能使紋狀體中失衡的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)向常態(tài)恢復(fù),改善星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)因子的分泌,對DA能神經(jīng)元具有營養(yǎng)和修護(hù)作用。
總而言之,本論文研究了bFGF用藥前后帕金森病神經(jīng)遞質(zhì)的變化,以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和
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