新型抗菌藥物合成及其相關(guān)反應(yīng)研究.pdf

1、喹諾酮類抗生素是一類重要的全合成抗菌藥物，由于其優(yōu)秀的藥效動力學(xué)性質(zhì)、廣譜的抗菌活性和較少的副作用，已經(jīng)成為一大類廣泛應(yīng)用于臨床治療社區(qū)感染和醫(yī)院內(nèi)感染藥物。但隨著抗生素類藥物的長期應(yīng)用，喹諾酮類耐藥性迅速增加，其中革蘭氏陽性耐藥菌株在全世界范圍內(nèi)的蔓延趨勢尤為嚴重。本論文根據(jù)喹諾酮類藥物已有的構(gòu)效關(guān)系并結(jié)合喹諾酮的最新研究成果，設(shè)計合成一系列新的喹諾酮化合物，并進行其體外抗菌活性評價，為得到新型并對耐藥菌株有效的喹諾酮抗生素候選藥物打

2、下基礎(chǔ)。
　　 本論文研究工作分成三個部分：
　　 1.C-7位為吡咯衍生物的喹諾酮合成及其抗菌活性研究。
　　 文獻中最近研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物的“QT間隙延長”心臟毒性主要受到兩個因素的影響，一是喹諾酮母核的脂溶性，二是C-7位氮雜環(huán)上取代基的堿性。喹諾酮的母核脂溶性越強，C-7位氮雜環(huán)上取代基的堿性越強，越容易導(dǎo)致這種副作用。基于此，我們以4-羥基脯氨酸為起始原料，合成了15個C-7位為非堿性基團取代的砌

3、塊，與喹諾酮母核萘啶酸偶聯(lián)，并應(yīng)用微量肉湯稀釋法測試其體外抗菌活性。測試實驗表明大多數(shù)設(shè)計合成的喹諾酮藥物有良好的抗菌活性，其中7-(2-硫-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-羰基-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸和7-(2-砜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-羰基-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸對大多數(shù)標準菌株和多藥耐藥菌株表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗菌活性，對金黃色葡萄球菌(

4、MIC分別是0.016μg/ml，0.016μg/ml)，肺炎鏈球菌(0.031μg/ml，0.063μg/ml)，多藥耐藥溶血性肺炎鏈球菌(0.031μg/ml，0.031μg/ml)，表皮葡萄球菌(0.125μg/ml，0.5μg/ml)，糞腸球菌(0.125μg/ml，0.063μg/ml)等的活性優(yōu)于參考藥物環(huán)丙沙星和萬古霉素。根據(jù)這些喹諾酮藥物的抗菌活性結(jié)果，本文也對該系列化合物的構(gòu)效關(guān)系進行了初步的研究。
　　 2.

5、C-7位為4'取代的4-(1H-1,2,3-三氮唑)哌啶喹諾酮的合成及其抗菌活性研究。
　　 鑒于C-7位為哌啶衍生物的喹諾酮相對較少，我們以4-羥基哌啶為起始原料，經(jīng)“點擊化學(xué)”反應(yīng)，合成了14個4'取代的4-(1H-1,2,3-三氮唑)哌啶砌塊，與喹諾酮母核萘啶酸偶聯(lián)，得到14個新喹諾酮化合物，體外抗菌活性測試實驗表明大多數(shù)該系列的喹諾酮藥物有良好的抗菌活性。特別是化合物1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(4-甲?；?1H-1,

6、2,3-三氮唑-1-)哌啶-1-)-4-羰基-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸對大多數(shù)標準菌株和多藥耐藥菌株有優(yōu)秀的抗菌活性，特別對金黃色葡萄球菌(0.125μg/ml)和表皮葡萄球菌(0.031μg/ml)具有優(yōu)越的抗菌活性，優(yōu)于參考藥物環(huán)丙沙星和萬古霉素。根據(jù)該系列藥物的活性數(shù)據(jù)，我們也探討了其構(gòu)效關(guān)系。
　　 3.β-羰基酯與亞胺的曼尼希加成反應(yīng)研究。
　　 β-羰基酯與亞胺的曼尼希加成反應(yīng)最近引起合成化學(xué)家們