乙型肝炎病毒通過干擾溶酶體成熟抑制細(xì)胞自噬性降解途徑.pdf

1、細(xì)胞自噬是真核生物中一種溶酶體所依賴的用于降解細(xì)胞內(nèi)生物大分子和受損細(xì)胞器的過程，是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和應(yīng)對(duì)環(huán)境應(yīng)激刺激的重要反應(yīng)。細(xì)胞自噬途徑的異常和機(jī)體多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如:腫瘤發(fā)生，神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合癥等。乙型肝炎病毒(HBV)感染是誘發(fā)肝細(xì)胞癌的主要原因。最近，有研究報(bào)道，作為HBV誘發(fā)肝細(xì)胞癌的重要致病蛋白，HBV的X蛋白(HBx)可以促進(jìn)肝細(xì)胞的自噬，但其分子細(xì)胞學(xué)機(jī)制和與HBV所致肝癌發(fā)生的關(guān)系上不明確。

2、>　　本研究中，通過在肝細(xì)胞系中外源表達(dá)HBV全基因組蛋白，我們對(duì)HBV誘發(fā)的自噬泡形成和自噬性降解通路進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果顯示，外源表達(dá)HBV全基因組蛋白顯著增加細(xì)胞中自噬泡和膜結(jié)合型LC3的水平，HBV的這一作用依賴于HBx。但是，HBV或HBx的表達(dá)并不促進(jìn)自噬性降解底物蛋白p62的降解，反而造成細(xì)胞內(nèi)p62水平的增加，而且HBx不影響自噬調(diào)控關(guān)鍵蛋白mTOR的活性，提示HBV雖然使細(xì)胞內(nèi)自噬泡增加，但其自噬性降解受到抑制。進(jìn)一步

3、的機(jī)制研究表明，HBx不影響自噬泡與溶酶體的融合，但能夠通過影響溶酶體的酸化，阻礙溶酶體的成熟，從而破壞肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體的正常功能，具體表現(xiàn)為溶酶體酸性水解酶Cathepsin D的成熟受阻、非成熟型溶酶體的聚集和溶酶體蛋白的降解能力下降。而且，臨床標(biāo)本的檢測也顯示，在感染HBV的肝癌組織中，p62蛋白的水平顯著增高，Cathepsin D的成熟明顯被抑制。我們的研究結(jié)果表明，通過HBx蛋白，HBV能夠干擾肝細(xì)胞中溶酶體的成熟，從而抑制細(xì)