苯磺酸左旋氨氯地平原料藥與片劑制備.pdf

1、由美國輝瑞公司(Pfizer)開發(fā)的新一代治療心血管疾病藥物氨氯地平是第三代1,4-二氫吡啶類鈣拮抗劑的典型代表,已在全世界幾十個國家和地區(qū)上市銷售。由于其療效確切,降壓作用持久,安全性好,上市后倍受市場青睞,至今仍然是世界幾大暢銷藥之一。
　　 左旋氨氯地平和右旋氨氯地平是氨氯地平的兩個對映體,前者有降血壓的作用,而后者沒有,甚至有副作用。因此,通過拆分獲得的左旋氨氯地平(Levamlodipine)是比氨氯地平更有效更安全的

2、降血壓藥物。
　　 我們通過分析對比已知的氨氯地平合成與手性拆分工藝,制定了一條適合國內(nèi)大生產(chǎn)的路線。即以鄰苯二甲酸酐和乙醇胺等為主要原料,經(jīng)氨基保護、醚化、氨化、縮合、環(huán)合、脫保護合成氨氯地平；再通過手性拆分和成鹽,合成苯磺酸左旋氨氯地平；并對苯磺酸左旋氨氯地平片劑處方做了初步設計。
　　 由于苯磺酸左旋氨氯地平的制備工藝中,氨氯地平的手性拆分是關鍵步驟,因此我們主要通過正交試驗對拆分的關鍵因素進行了深入細致的研究。研

3、究中發(fā)現(xiàn),在氨氯地平的手性拆分過程中,溶劑的選擇對手性拆分影響巨大,國內(nèi)有關氨氯地平的手性拆分的專利區(qū)別主要在于使用溶劑不同。經(jīng)過實驗對比,我們選擇了一種未見報道的氨氯地平拆分溶劑,即N-2甲基-吡咯烷酮,利用該溶劑拆分所得左旋氨氯地平比旋度、光學純度都符合國家藥典要求,且收率也能達到80％。
　　 通過優(yōu)化,我們所得到的氨氯地平手性拆分工藝更加成熟可靠,更適合大生產(chǎn)的要求,初步制定的苯磺酸左旋氨氯地平片的處方與制備工藝也為工業(yè)