手性藥物苯磺酸氨氯地平的分離與測試研究.pdf

1、大量臨床實踐和研究表明，手性藥物對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性往往存在顯著差異。由于心血管疾病的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，社會對心血管類藥物的需求量也變得越來越大。許多心血管藥物都具有一個或多個手性原子，以外消旋體形式給藥已給人體帶來較大的副作用和相應的并發(fā)癥狀。但當前手性藥物拆分絕大部分是在實驗室進行小規(guī)模的拆分，不易規(guī)?；a。因此，發(fā)展一種能大規(guī)模分離手性藥物的新技術具有非常重要的意義。針對這一現狀，本論文以心血管類手性藥

2、物-苯磺酸氨氯地平為研究對象，采用表面可控分子印跡技術/中空纖維膜、雙水相萃取技術，并結合多種檢測手段如HPLC以及熒光等開展了對外消旋體苯磺酸氨氯地平拆分與檢測的研究，本論文的研究旨在實現手性藥物苯磺酸氨氯地平高通量的分離，同時可為心血管類手性藥物苯磺酸氨氯地平的工業(yè)化生產提供技術支持。具體研究內容如下：
　　1、采用表面可控合成方法，以聚偏氟乙烯(PVDF)膜為基膜制備了高容量的S-苯磺酸氨氯地平分子印跡中空纖維膜，對合成條件

3、進行優(yōu)化，探索并對其結合吸附性能進行了研究。分子印跡膜印跡層中包含有對S-苯磺酸氨氯地平持有記憶識別功能的孔穴，因而對S-對映體具有比較高的選擇識別性能，其吸附選擇性因子最大達到1.52。非印跡膜和空白基膜對S-苯磺酸氨氯地平均沒有識別選擇性，產生的所有吸附均為非特異性吸附；接觸角和SEM等表征表明中空纖維表面被涂上了一層致密的印跡聚合物層。
　　2、將合成的表面可控高容量的S-苯磺酸氨氯地平印跡膜材料組裝到自主研制的中空纖維膜組

4、件中，進行高通量分離苯磺酸氨氯地平手性藥物的研究，以期實現規(guī)?；蛛x。研究和考察各種條件以優(yōu)化中空纖維膜分離體系。建立了中空纖維印跡膜分離苯磺酸氨氯地平外消旋體的數學模型：S/R=0.780e0.096NTU。理論上當使用175cm長的中空纖維膜器時，苯磺酸氨氯地平對映體的光學純度可達90％以上。該研究有望在實現手性藥物高通量的分離上取得新進展，為心血管類手性藥物苯磺酸氨氯地平的工業(yè)化生產提供技術依據。
　　3、以磺丁基-β-環(huán)糊

5、精（SBE-β-CD）為手性識別劑的聚乙二醇(PEG)/硫酸銨的雙水相體系，實現了苯磺酸氨氯地平的手性拆分。分別考察了PEG的分子量、識別劑濃度、pH、體系溫度、PEG含量以及乙醇含量對手性拆分情況的影響。實驗結果表明：以上各種因素均會對拆分效果產生一定的影響；SBE-β-CD優(yōu)先識別的是S-苯磺酸氨氯地平，最終選擇分子量為6000的PEG與硫酸銨形成雙水相體系進行萃取分離。在優(yōu)化實驗條件下，分離因子α為0.72，易于放大的雙水相萃取技

6、術為分離手性藥物苯磺酸氨氯地平提供了新的途徑。
　　4、考察了聚乙二醇(P EG)/鹽的雙水相體系中加入手性識別劑羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)，對苯磺酸氨氯地平外消旋體的分離情況。分別考察了PEG分子量的影響，PEG含量、識別劑濃度以及pH的影響以及體系溫度等對手性分離的影響。實驗結果表明：被手性選擇劑HP-β-CD優(yōu)先識別的是S-苯磺酸氨氯地平，其最佳實驗條件為0.25 mmol/L HP-β-CD、2.0g硫酸銨以及3

7、.0g PEG6000溶于苯磺酸氨氯地平溶液中(pH5)進行萃取分離，分離因子α達到0.74。成本低廉的該雙水相萃取體系更有利于工業(yè)放大。
　　5、基于手性流動相添加劑法的靈活性和實用性，發(fā)展了一種簡單，快速、靈敏的雙流動相添加劑法來拆分苯磺酸氨氯地平外消旋體。用磺丁基-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）和聚乙二醇（PEG-20M）作為雙添加劑，采用HPLC-CMPA法于16min內對苯磺酸氨氯地平對映體實現了基線分離，同時還就出現的

8、實驗現象探討了分離機理，結果令人滿意。和其他分離分析方法相比而言，本方法速度更為快速，操作更為簡單。同時也為藥物中氨氯地平的同步分離與檢測提供更為便捷的方法。
　　6、對S-苯磺酸氨氯地平與環(huán)糊精衍生物SBE-β-CD的光譜性能和相互作用機理進行了研究，建立了一種快速、簡便的左旋苯磺酸氨氯地平的熒光光譜檢測法，該方法基于磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）的熒光增強效應，利用左旋苯磺酸氨氯地平水溶液于455nm處的天然熒光強度