水飛薊賓的氨基酸酰化物的合成及其對抗CCl-,4-所致小鼠急性肝損傷的肝臟保護(hù)作用.pdf

1、水飛薊賓具有廣泛的藥效，且?guī)缀鯚o毒，除用于治療肝炎、肝硬化等肝臟疾病外，對前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、肺癌和結(jié)腸癌等多種癌癥具有抗癌作用。遺憾的是它在水中的溶解度極低，在室溫下僅40 mg.L-1，生物利用度不好。為了解決這一問題，世界各國的科學(xué)家研究了它的結(jié)構(gòu)改造，并且合成了很多衍生物，包括復(fù)合物(如葡甲胺、磷脂酰膽堿復(fù)合物、環(huán)糊精復(fù)合物)、多元酸酯的鹽(如鄰苯二甲酸酯鹽、琥珀酸酯鹽、磷酸酯鹽)、糖苷等等。這些研究都有一定的成果，衍生出

2、多種上市的藥物，它們的生物利用度均有不同程度的提高。而結(jié)構(gòu)改造的研究顯示，水飛薊賓的分子結(jié)構(gòu)幾乎不能被簡化，衍生物的探索未有突破性進(jìn)展。
　　 為了提高水飛薊賓的溶解度和生物利用度，我們制備了一系列水飛薊賓23位伯羥基上的氨基酸衍生物，并初步評價(jià)了它們的生物活性。
　　 首先利用二碳酸二叔丁酯和氫氧化鈉在叔丁醇中向甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸和L-絲氨酸等5種氨基酸的氨基上引入叔丁氧羰基(Boc)，此種氨

3、基保護(hù)法收率高，產(chǎn)物純度也好。接著通過Mitsunobu反應(yīng)，在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦(TPP)作用下使其與水飛薊賓脫水縮合，再用酸脫去Boc，即得相應(yīng)的水飛薊賓23位酰化產(chǎn)物。
　　 溶解度實(shí)驗(yàn)表明，這些酰化物鹽酸鹽在水中的溶解度達(dá)到水飛薊賓的500至1，000倍。
　　 以四氯化碳所致急性肝損傷小鼠為模型，初步評價(jià)上述5種化合物的生物活性。實(shí)驗(yàn)表明，與陽性對照藥水飛薊賓相比，在濃度為200mg·kg-

4、1時(shí)，23-O-甘氨酰水飛薊賓、23-O-苯丙氨酰水飛薊賓、23-O-亮氨酰水飛薊賓和23-O-絲氨酰水飛薊賓這四種?；a(chǎn)物預(yù)防肝損傷的效果優(yōu)于水飛薊賓，且藥效隨著濃度的增大而提高；23-O-丙氨酰水飛薊賓在低濃度下也有護(hù)肝作用，但需要達(dá)到300mg·kg-1的濃度，方才顯示優(yōu)于水飛薊賓的效果。與300mg·kg-1水飛薊賓23位酰化物組比較，這5種水飛薊賓酰化產(chǎn)物單獨(dú)用藥濃度達(dá)300mg·kg-1時(shí)，小鼠血清中AST和ALT的活力值均