脂肪乳劑對布比卡因心臟毒性的影響及機(jī)制.pdf

1、近來發(fā)現(xiàn)脂肪乳劑能快速逆轉(zhuǎn)局麻藥導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)衰竭。通過對脂肪乳劑救治局麻藥中毒實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯?，發(fā)現(xiàn)脂肪乳劑輸注能快速恢復(fù)在體動物或離體心臟的心功能恢復(fù)。目前已有幾例臨床病例報(bào)道脂肪乳劑成功復(fù)蘇局麻藥導(dǎo)致的心臟停搏，并且有兩例病例報(bào)道脂肪乳劑迅速消除局麻藥中毒導(dǎo)致的中樞神經(jīng)癥狀。脂肪乳劑救治局麻藥中毒的機(jī)制還不明確，有兩個(gè)可能的機(jī)制：其一是脂肪乳劑逆轉(zhuǎn)了局麻藥對線粒體脂肪酸運(yùn)輸?shù)囊种?，即所謂“代謝機(jī)制”；其二是脂肪乳劑輸注后在血漿中形

2、成脂肪相，使局麻藥溶于脂肪相中，從而降低了組織中的局麻藥濃度，即所謂“脂肪池機(jī)制”。脂肪乳劑對布比卡因的藥代動力學(xué)影響未見報(bào)道。本研究擬通過動物實(shí)驗(yàn)明確脂肪乳劑救治局麻藥中毒的主要機(jī)制，并觀察脂肪乳劑對布比卡因藥代動力學(xué)的影響。 第一部分脂肪乳劑預(yù)處理對布比卡因心臟毒性的影響和主要機(jī)制 目的：研究脂肪乳劑預(yù)處理(給予布比卡因之前輸注脂肪乳劑)對布比卡因致新西蘭大白兔心臟毒性的影響和主要機(jī)制。 方法：14只新西蘭大

3、白兔隨機(jī)分別分為A、B兩組，每組7只：A組為林格液預(yù)處理組，B組為脂肪乳劑預(yù)處理組。20％的烏拉坦1.0～1.2g/kg麻醉后行氣管切開、氣管插管、機(jī)械通氣、股動脈穿刺等。麻醉后60min，給予乳酸林格液預(yù)處理(A組，n=7)或20％英脫利匹特預(yù)處理(B組，n=7)，然后推注0.75％布比卡因3mg．kg-1．min-1至動脈壓力波為直線，比較心臟不良事件發(fā)生的時(shí)間。實(shí)驗(yàn)過程監(jiān)測ECG、HR、BP、ETCO2和動脈血?dú)夥治龅?。高效液相檢

4、測心肌布比卡因濃度：采用液-液萃取法，萃取液為正己烷和叔甲醚，流動相為甲醇和三乙胺鹽緩沖液，pH值為3.0，色譜柱為Dima C18色譜柱，柱溫30℃，檢測波長為215nm，流速1.0ml/min；流程為稱重0.5g左心室心臟組織加入2ml的50％甲醇勻漿，取200μl勻漿液加入100μl的4％NaOH渦旋30秒，再加入3ml萃取液渦旋3min，3000r/min離心10min，取有機(jī)相2ml于離心管中，水浴35℃下用氮?dú)獯蹈桑稍锏臍?/p>

5、留物加入100μl流動相渦旋30秒，12000 r/min離心10min，取75μl上層液加入250μl管形瓶中，HPLC系統(tǒng)每次自動抽取25μl檢測。 結(jié)果：基礎(chǔ)血流動力學(xué)兩組間無顯著差異，乳酸林格液預(yù)處理組和脂肪乳劑預(yù)處理組的MAP分別為96.4±4.2mmHg和94.4±5.9mmHg(P=0.482)，HR分別278±15次/min和273±17次/min(P=0.522)。脂肪乳劑預(yù)處理組出現(xiàn)室性心律時(shí)間和心臟完全停搏

6、時(shí)間顯著延后于乳酸林格液預(yù)處理組(P＜0.01)。脂肪乳劑后處理組布比卡因總用量顯著高于乳酸林格液預(yù)處理組(P＜0.01)，但兩組心肌布比卡因濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.108)。 結(jié)論：脂肪乳劑預(yù)處理能降低布比卡因的心臟毒性，其主要的作用機(jī)制可能是脂肪池效應(yīng)。 第二部分脂肪乳劑后處理對布比卡因部分藥代動力學(xué)影響和機(jī)制 目的：觀察脂肪乳劑后處理(給予布比卡因之后輸注脂肪乳劑)對新西蘭大白兔血漿和心臟組織內(nèi)布比卡

7、因濃度的影響，探討脂肪乳劑后處理對布比卡因心臟毒性影響的主要機(jī)制。 方法：14只新西蘭大白兔隨機(jī)分為C、D兩組，每組7只：C組為林格液后處理組，D組為脂肪乳劑后處理組。20％的烏拉坦1.0～1.2g/kg麻醉后行氣管切開、氣管插管、機(jī)械通氣、股動脈穿刺等。麻醉后60min，靜脈緩慢給予布比卡因2mg/kg后，隨機(jī)緩慢給予乳酸林格注射液(C組，n=7)或20％英脫利匹特(D組，n=7)，比較兩組中布比卡因開始輸注后第10min、2

8、0min、30min、40min、50min、60min時(shí)的血漿布比卡因濃度及第65min時(shí)左心室心臟組織布比卡因的濃度。實(shí)驗(yàn)過程監(jiān)測ECG、HR、BP、ETCO2和動脈血?dú)夥治龅取２急瓤ㄒ驖舛葴y定使用高效液相(HPLC)檢測：心肌布比卡因濃度檢測方法和步驟同第一部份；血漿布比卡因濃度的檢測步驟：200μl血漿加入100μl4％NaOH渦旋30s，再加入3ml萃取液渦旋3 min，3000 r/min離心10 min，取有機(jī)相2ml于離

9、心管中，水浴35℃下用氮?dú)獯蹈桑稍餁埩粑镏屑尤?00μl流動相渦旋30 s，12000 r/min離心10 min，取75μl上層液加入250μl管形瓶中，HPLC系統(tǒng)每次自動抽取25μl檢測。標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：取空白兔血漿0.5 ml分別加入不同劑量的布比卡因配制標(biāo)準(zhǔn)溶液，配制濃度為20～5000 ng/ml(20、50、100、200、500、1000、2000和5000 ng/ml)的布比卡因血漿樣品，按血漿樣本處理方法操作行高效

10、液相色譜分析，所得布比卡因的濃度對布比卡因峰面積值行線性回歸。 結(jié)果：MAP和HR的基礎(chǔ)值、布比卡因開始輸注后第10min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min時(shí)的MAP和HR，C組和D組的組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。鋒面積與血漿布比卡因濃度在20～5000 ng/ml范圍內(nèi)成線性，相關(guān)系數(shù)顯示線性相關(guān)性良好，線性回歸方程為：Y=58.839X+395.12，(n=5，R2=

11、0.9998)。相同時(shí)間點(diǎn)的血漿布比卡因濃度，脂肪乳劑后處理組高于林格液后處理組(P＜0.01)。C、D兩組左心室心肌組織布比卡因濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.543，P=0.004)，林格液后處理組為304±61 ng/g，脂肪乳劑后處理組為176±50 ng/g。 結(jié)論：脂肪乳劑后處理通過“脂肪池效應(yīng)”提高血漿布比卡因濃度，但降低兔心臟組織布比卡因濃度，這可能是脂肪乳劑能夠快速復(fù)蘇酰胺類局部麻醉藥中毒導(dǎo)致心臟停搏的主要原因。